Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu – charakterystyka ogólna

Febuksostat wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 10 mg do 120 mg, gdzie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Przy wyższych dawkach (120-300 mg) obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Podczas podawania dawek w zakresie 10-240 mg co 24 godziny nie stwierdza się istotnej kumulacji leku. Średni okres półtrwania febuksostatu w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi od 5 do 8 godzin.¹

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne przeprowadzone na populacji 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych febuksostatem w dawkach od 40 mg do 240 mg na dobę, wykazały zgodność parametrów farmakokinetycznych z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników. Potwierdza to, że zdrowi uczestnicy badań stanowią reprezentatywną grupę dla oceny właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych febuksostatu w populacji pacjentów z dną moczanową.²

Procesy farmakokinetyczne febuksostatu

Wchłanianie

Febuksostat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po 1,0-1,5 godziny od podania. Biodostępność leku jest wysoka i wynosi co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, maksymalne stężenia (Cmax) wynoszą odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Należy jednak zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność febuksostatu w postaci tabletek nie została ostatecznie określona w badaniach klinicznych.³

Spożywanie posiłków o dużej zawartości tłuszczów wpływa na parametry farmakokinetyczne febuksostatu. Przyjmowanie leku z takim posiłkiem prowadzi do zmniejszenia wartości Cmax o 49% przy dawce 80 mg (podawanej wielokrotnie) oraz o 38% przy dawce 120 mg (podanej jednorazowo). Podobnie wartość AUC ulega obniżeniu odpowiednio o 18% i 16%. Mimo tych zmian, nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas testów z dawką wielokrotną 80 mg. Z tego względu febuksostat może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) po podaniu doustnym dawek 10-300 mg waha się w zakresie od 29 l do 75 l. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 99,2% (głównie z albuminami). Ten wysoki stopień wiązania utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity febuksostatu również wykazują zdolność wiązania z białkami osocza, jednak w nieco mniejszym stopniu – od około 82% do 91%.⁵

Metabolizm

Febuksostat podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie, głównie poprzez dwa mechanizmy: koniugację z udziałem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP). W wyniku tych procesów powstają cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.⁶

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity utleniające febuksostatu są tworzone głównie przez izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 i CYP2C9. Natomiast glukuronid febuksostatu powstaje przede wszystkim przy udziale izoenzymów UGT 1A1, 1A8 i 1A9.⁷

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany z organizmu dwoma głównymi drogami: przez wątrobę i przez nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C, około 49% dawki wykryto w moczu, w tym:

• 3% w postaci niezmienionej substancji
• 30% w formie acyloglukuronidu substancji czynnej
• 13% jako znane metabolity utleniające i ich koniugaty
• 3% jako inne, niezidentyfikowane metabolity

Pozostała część dawki (około 45%) była wydalana z kałem, w następującym rozkładzie:

• 12% w postaci niezmienionej
• 1% jako acyloglukuronid substancji czynnej
• 25% jako znane metabolity utleniające i ich koniugaty
• 7% jako inne, niezidentyfikowane metabolity

⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim) podawanie wielokrotnych dawek 80 mg febuksostatu nie wpływało na zmianę wartości Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Natomiast całkowita ekspozycja na lek (AUC) ulegała zwiększeniu wraz z pogorszeniem funkcji nerek. Średnia wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy – z 7,5 μg⋅h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dodatkowo, wartości Cmax i AUC dla aktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie.⁹

Pomimo obserwowanych zmian w farmakokinetyce, modyfikacja dawki febuksostatu nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Wielokrotne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg pacjentom z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie powodowało znaczących zmian w wartościach Cmax i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹¹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).¹²

Wiek

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w wartościach AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi zdrowymi uczestnikami badań po wielokrotnym podaniu doustnym febuksostatu.¹³

Płeć

Wielokrotne podawanie doustnych dawek febuksostatu wykazało pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych między kobietami a mężczyznami. U kobiet obserwowano większe wartości Cmax i AUC, odpowiednio o 24% i 12%, w porównaniu z mężczyznami. Jednak po skorygowaniu tych parametrów względem masy ciała, wartości Cmax i AUC okazały się podobne dla obu płci.¹⁴

Ze względu na brak istotnych różnic w skorygowanych parametrach farmakokinetycznych, modyfikacja dawki febuksostatu w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.¹⁵