Właściwości farmakodynamiczne leku Febuxostat Solinea

Febuxostat Solinea należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego (kod ATC: M04AA03). Lek wykazuje wysoce specyficzne działanie skierowane na obniżenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co stanowi podstawowy cel terapeutyczny w leczeniu dny moczanowej i hiperurykemii¹.

Mechanizm działania

Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu o działaniu selektywnie hamującym oksydazę ksantynową (XO). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w metabolizmie puryn u ludzi, katalizując ostatnie dwa etapy przemiany hipoksantyny w ksantynę, a następnie ksantyny w kwas moczowy. Poprzez selektywne hamowanie XO, febuksostat prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi².

Febuksostat charakteryzuje się jako silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) o wartości hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Jego właściwości farmakodynamiczne obejmują silne hamowanie zarówno utlenionych, jak i zredukowanych postaci oksydazy ksantynowej. Co istotne, w stężeniach terapeutycznych febuksostat nie wpływa na aktywność innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takich jak: deaminaza guaninowa, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych³.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech głównych badaniach klinicznych fazy 3, w których uczestniczyło łącznie 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. Były to badania: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat), FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) oraz CONFIRMS⁴.

We wszystkich trzech badaniach febuksostat wykazał przewagę nad allopurynolem w zakresie zdolności do zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W badaniach APEX i FACT pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego były mniejsze niż 6,0 mg/dl. W badaniu CONFIRMS pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego poniżej 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej⁵.

Szczegółowy opis badań klinicznych

Badanie APEX

Badanie APEX było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3, trwającym 28 tygodni. Łącznie 1072 pacjentów zostało zrandomizowanych do następujących grup terapeutycznych: placebo (n=134), febuksostat 80 mg/dobę (n=267), febuksostat 120 mg/dobę (n=269), febuksostat 240 mg/dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg/dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg/dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl)⁶.

Wyniki badania APEX wykazały statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu 80 mg/dobę, jak i 120 mg/dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowe dawki allopurynolu (300 mg/100 mg) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l)⁷.

Badanie FACT

Badanie FACT było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3, trwającym 52 tygodnie. Zrandomizowano 760 pacjentów do następujących grup: febuksostat 80 mg/dobę (n=256), febuksostat 120 mg/dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg/dobę (n=253)⁸.

Badanie FACT również wykazało statystycznie istotną wyższość febuksostatu w dawkach 80 mg/dobę i 120 mg/dobę w porównaniu ze standardową dawką allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l)⁹.

Badanie CONFIRMS

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3, prowadzonym przez 26 tygodni, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Do badania zrandomizowano 2269 pacjentów: febuksostat 40 mg/dobę (n=757), febuksostat 80 mg/dobę (n=756) lub allopurynol 300/200 mg/dobę (n=756). Co najmniej 65% pacjentów miało łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min)¹⁰.

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił odpowiednio: 45% dla febuksostatu 40 mg, 67% dla febuksostatu 80 mg i 42% dla allopurynolu 300/200 mg¹¹.

Szybkość i trwałość działania

Febuksostat charakteryzuje się szybkim i trwałym działaniem obniżającym stężenie kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) obserwowano już podczas wizyty w 2. tygodniu leczenia, a następnie efekt ten utrzymywał się przez cały okres terapii¹².

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność febuksostatu u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek randomizowanych do grupy allopurynolu dawkę ograniczono do 100 mg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla febuksostatu u 44% (80 mg/dobę), 45% (120 mg/dobę) i 60% (240 mg/dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg/dobę i placebo¹³.

W badaniu CONFIRMS przeprowadzono prospektywną analizę wyników u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów)¹⁴.

Skuteczność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego

W badaniach APEX i FACT wyodrębniono podgrupę pacjentów (około 40%) z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg/dobę, 48% pacjentów otrzymujących febuksostat 120 mg/dobę i 66% pacjentów otrzymujących febuksostat 240 mg/dobę, w porównaniu z zaledwie 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg/dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo¹⁵.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy przy początkowym stężeniu kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, wynosił 27% dla febuksostatu 40 mg/dobę, 49% dla febuksostatu 80 mg/dobę i 31% dla allopurynolu 300/200 mg/dobę¹⁶.

Zaostrzenia dny moczanowej w badaniach klinicznych

W badaniu APEX podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego zaobserwowano, że odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) niż w grupach otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenia następowały po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijały stopniowo wraz z upływem czasu. 46-55% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między 8. a 28. tygodniem badania. W ostatnich 4 tygodniach badania (24-28 tydzień) zaostrzenie dny moczanowej obserwowano u 15% pacjentów leczonych febuksostatem (w dawce 80 mg lub 120 mg), 14% leczonych allopurynolem (300 mg) i 20% otrzymujących placebo¹⁷.

W badaniu FACT, podczas analogicznego 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grup otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie, które przemijało stopniowo wraz z upływem czasu – 64% i 70% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia¹⁸.

Analiza danych z badań APEX i FACT wskazuje, że odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej w ostatnich 32 tygodniach okresu leczenia (od tygodnia 20-24 do tygodnia 49-52) był mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥6,0 mg/dl¹⁹.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (od 1. dnia do miesiąca 6.) wynosił 31% w grupie febuksostatu 80 mg i 25% w grupie allopurynolu. Nie zaobserwowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawce 40 mg i 80 mg²⁰.

Długotrwałe badania rozszerzające

Badanie EXCEL

Badanie EXCEL było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem badaniem klinicznym fazy 3, oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania febuksostatu. W badaniu uczestniczyło 1086 pacjentów przydzielonych do grup: febuksostat 80 mg/dobę (n=649), febuksostat 120 mg/dobę (n=292) i allopurynol 300/100 mg/dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany schematu leczenia w celu osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej²¹.

Badanie dostarczyło ważnych danych odnośnie długoterminowej skuteczności febuksostatu:

• Stałe stężenie kwasu moczowego: Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres badania. 91% i 93% pacjentów leczonych początkowo febuksostatem w dawce odpowiednio 80 mg i 120 mg miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w 36. miesiącu terapii²².
• Zmniejszenie częstości zaostrzeń: Dane z trzyletniego okresu leczenia wykazały znaczące zmniejszenie częstości zaostrzeń dny moczanowej. W miesiącach 16-24 oraz 30-36 mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzenia, co oznacza, że ponad 96% pacjentów nie wymagało terapii związanej z zaostrzeniem²³.
• Ustępowanie guzków dnawych: 46% pacjentów leczonych febuksostatem 80 mg/dobę i 38% pacjentów leczonych febuksostatem 120 mg/dobę wykazało całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, które były obecne na początku leczenia²⁴.

Badanie FOCUS

Badanie FOCUS było 5-letnim badaniem klinicznym fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, oceniającym długoterminowe bezpieczeństwo stosowania febuksostatu. Do badania włączono 116 pacjentów, którzy otrzymali początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki, aby utrzymać stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, natomiast 38% wymagało korekty dawkowania w celu osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej²⁵.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił ponad 80% (81-100%) dla każdej z zastosowanych dawek febuksostatu, co potwierdza długotrwałą skuteczność leku²⁶.

Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego

W badaniach klinicznych fazy 3 obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u 5,0% pacjentów leczonych febuksostatem, co było porównywalne z wartościami zgłaszanymi dla allopurynolu (4,2%)²⁷.

Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) obserwowano u 5,5% pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem i u 5,8% pacjentów długotrwale leczonych allopurynolem w otwartych badaniach rozszerzonych²⁸.