Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania cytyzynikliny przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, obejmujących konwencjonalne badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku Exicyt w dawce terapeutycznej 1,5 mg. ¹

Indeks terapeutyczny

Istotnym parametrem oceny bezpieczeństwa stosowania leku jest jego indeks terapeutyczny, który w przypadku cytyzynikliny został określony jako szeroki na podstawie badań doświadczalnych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach i psach. Szeroki indeks terapeutyczny wskazuje na znaczną różnicę między dawką terapeutyczną a dawką wywołującą działania niepożądane, co świadczy o relatywnie wysokim profilu bezpieczeństwa substancji. ²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych szczególną uwagę poświęcono ocenie potencjalnego wpływu cytyzynikliny na pracę serca. Przeprowadzone eksperymenty nie wykazały zaburzeń pracy serca u świnek morskich po jednokrotnym podaniu cytyzynikliny, co sugeruje brak istotnego wpływu kardiotoksycznego tej substancji w warunkach stosowania klinicznego. ³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania toksykologiczne oceniające wpływ wielokrotnego podawania cytyzynikliny u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy) nie wykazały istotnego działania toksycznego w odniesieniu do kluczowych układów i narządów organizmu, takich jak:

• Układ krwiotwórczy – brak negatywnego wpływu na hemopoezę
• Przewód pokarmowy – brak istotnego działania toksycznego na błonę śluzową żołądka
• Nerki – nie zaobserwowano nefrotoksyczności
• Wątroba – brak znaczącego działania hepatotoksycznego
• Inne narządy wewnętrzne – nie stwierdzono toksyczności narządowej

Powyższe wyniki wskazują na dobry profil bezpieczeństwa cytyzynikliny przy wielokrotnym podawaniu. ⁴

Badania na izolowanych komórkach

W celu dokładniejszej oceny potencjalnego działania cytotoksycznego przeprowadzono badania na izolowanych komórkach wątroby i nerek, porównując działanie cytyzynikliny z nikotyną. Wyniki tych badań nie wykazały istotnego działania toksycznego cytyzynikliny w porównaniu z nikotyną, z wyjątkiem jednego obszaru. Zaobserwowano bardziej wyrażone działanie toksyczne cytyzynikliny w teście peroksydacji lipidów, co może być związane z faktem, że substancja ta nie podlega w znaczącym stopniu biotransformacji w hepatocytach. ⁵

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności u myszy nie wykazały potencjału cytyzynikliny do wywoływania mutacji genetycznych czy uszkodzeń chromosomów. Brak działania genotoksycznego jest istotnym czynnikiem przemawiającym za bezpieczeństwem stosowania substancji leczniczej. ⁶

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W ramach badań przedklinicznych dokonano również oceny potencjalnego wpływu cytyzynikliny na rozród i rozwój potomstwa. Przeprowadzone eksperymenty dały następujące wyniki:

• Nie wykazano działania embriotoksycznego cytyzynikliny u szczurów ⁷
• Nie stwierdzono działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) w badaniach z wykorzystaniem zarodków kurcząt ⁸
• Działanie embriotoksyczne stwierdzono jedynie w przypadku ekspozycji zarodków kurcząt na cytyzyniklinę w dawkach maksymalnych i wyższych niż maksymalne stosowane u ludzi ⁹

Powyższe dane wskazują, że cytyzyniklina nie wykazuje istotnego działania toksycznego na rozród i rozwój potomstwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych.

Podsumowanie badań przedklinicznych

Całokształt przeprowadzonych badań przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa cytyzynikliny zawartej w leku Exicyt. Dane uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych. Szeroki indeks terapeutyczny substancji dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo jej stosowania klinicznego. ¹⁰