Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram LEK-AM

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu standardowych badań nieklinicznych, ponieważ badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach dla escytalopramu i cytalopramu wykazały bardzo podobny profil bezpieczeństwa. Z tego powodu informacje dotyczące cytalopramu można bezpośrednio odnieść do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały działanie toksyczne na mięsień sercowy. Obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca po kilku tygodniach podawania dawek wywołujących ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Badania wykazały, że kardiotoksyczność prawdopodobnie ma związek z maksymalnymi stężeniami w osoczu, a nie z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie).²

Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Natomiast wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas leczenia u ludzi. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana w terapii klinicznej.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co skutkuje wtórnymi efektami hemodynamicznymi, takimi jak redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienie. Jednak dokładny mechanizm kardiotoksyczności escytalopramu i cytalopramu nie został w pełni poznany.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z użyciem escytalopramu nie wskazują, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty kardiotoksyczne miały znaczenie w praktyce klinicznej.⁵

Fosfolipidoza w tkankach

Po długotrwałym podawaniu escytalopramu i cytalopramu u szczurów zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększoną zawartość fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono przy ekspozycji na lek porównywalnej z ekspozycją u ludzi podczas terapii. Efekt ten był odwracalny i ustępował po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) obserwowano u zwierząt także w związku z wieloma innymi lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono, czy zjawisko to ma jakiekolwiek istotne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁷

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, objawiające się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) większej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania klinicznego leku. Nie odnotowano natomiast zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji, co również obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) wyższej od tej osiąganej podczas klinicznego stosowania escytalopramu.⁹

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram wywołuje następujące efekty:

• zmniejszenie wskaźników płodności
• redukcję wskaźnika ciążowego
• zmniejszenie liczby implantacji
• powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że powyższe działania obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas terapii. Warto zaznaczyć, że dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane dotyczące wpływu na płodność pochodzące z badań na zwierzętach.¹⁰