Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Stanowi ważny element w terapii schorzeń sercowo-naczyniowych, wykazując specyficzne działanie na poziomie molekularnym i klinicznym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z innymi receptorami steroidowymi, takimi jak receptory dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Jego głównym mechanizmem działania jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu, który pełni funkcję kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). System ten odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz uczestniczy w patofizjologii chorób układu sercowo-naczyniowego.²

Wpływ na układ hormonalny

Badania kliniczne potwierdziły, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Mechanizm ten związany jest ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Warto podkreślić, że mimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i podwyższonego stężenia krążącego aldosteronu, działanie terapeutyczne eplerenonu nie ulega osłabieniu.³

W badaniach różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II-IV według klasyfikacji NYHA), zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu po dodaniu eplerenonu do standardowego leczenia. Podobną zależność wykazała subanaliza badania EPHESUS dotycząca serca i nerek. Obserwacje te potwierdzają skuteczną blokadę receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁴

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Badanie EPHESUS

Kluczowym badaniem dokumentującym skuteczność eplerenonu jest badanie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwające 3 lata. W badaniu uczestniczyło 6632 pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego z zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁵

Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo w ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca, jako uzupełnienie standardowego leczenia. Dawka początkowa wynosiła 25 mg raz na dobę, a następnie zwiększano ją w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/L.<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca chorzy otrzymywali eplerenon lub placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 6

W trakcie badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie obejmujące:

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

⁷

W badaniu EPHESUS wyznaczono dwa równorzędne punkty końcowe: umieralność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że w grupie otrzymującej eplerenon zmarło 14,4% pacjentów, w porównaniu do 16,7% pacjentów w grupie placebo (zgon z jakiejkolwiek przyczyny). Złożony punkt końcowy wystąpił u 26,7% pacjentów leczonych eplerenonem oraz u 30,0% pacjentów otrzymujących placebo.⁸

Analiza danych potwierdziła, że terapia eplerenonem w stosunku do placebo istotnie zmniejszyła:

• ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych
• ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002)

Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i (lub) hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3 i 3,3%.⁹

Należy zaznaczyć, że skuteczność kliniczna została wykazana głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u osób w wieku powyżej 75 lat nie są jednoznacznie określone.¹⁰

W trakcie badania EPHESUS zaobserwowano również, że:

• Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka chorych otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.
• Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001).
• Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001).

<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wydolność serca wg klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka chorych otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 11

W badaniach oceniających wpływ eplerenonu na parametry elektrokardiograficzne u 147 zdrowych osób nie zaobserwowano jednorodnego wpływu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS czy odstępu PR lub QT.¹²

Badanie EMPHASIS-HF

Drugim istotnym badaniem dokumentującym właściwości farmakodynamiczne eplerenonu jest badanie EMPHASIS-HF, które oceniało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II wg NYHA).¹³

Do badania włączono pacjentów spełniających następujące kryteria:

• wiek co najmniej 55 lat
• zaburzenia czynności lewej komory serca z LVEF ≤ 30% lub ≤ 35% z czasem trwania zespołu QRS > 130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub poziom mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszący przynajmniej 250 pg/mL bądź stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynoszące przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet)

^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/mL lub stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/mL u mężczyzn (750 pg/mL u kobiet).”>14}

Dawkowanie eplerenonu w badaniu EMPHASIS-HF było następujące:

• Dawka początkowa: 25 mg raz na dobę, zwiększana po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/L
• W przypadku przewidywanego współczynnika GFR 30-49 ml/min/1,73 m², dawka początkowa wynosiła 25 mg co drugą dobę, zwiększana następnie do 25 mg raz na dobę

<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 15

W badaniu uczestniczyło 2737 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako uzupełnienie terapii podstawowej. Standardowe leczenie obejmowało:

• leki moczopędne (85%)
• inhibitory ACE (78%)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19%)
• leki beta-adrenolityczne (87%)
• leki przeciwzakrzepowe (88%)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• glikozydy naparstnicy (27%)

¹⁶

Charakterystyka populacji badanej obejmowała średnią LVEF wynoszącą około 26% oraz średni czas trwania zespołu QRS wynoszący około 122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% uczestników miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną (CRT).¹⁷

Wyniki badania EMPHASIS-HF

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, wystąpił u:

• 249 pacjentów (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon
• 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo

Odpowiada to redukcji ryzyka o 37% (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach.<sup data-drug="Eplerenon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 pacjentów (18,3%) w grupie pacjentów otrzymujących eplerenon i 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 18

Wtórny punkt końcowy, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, odnotowano u:

• 171 pacjentów (12,5%) w grupie eplerenonu
• 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo

Oznacza to redukcję ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008).¹⁹

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u:

• 147 pacjentów (10,8%) w grupie eplerenonu
• 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo

Odpowiada to redukcji ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01).²⁰

Bezpieczeństwo elektrolitowe

W badaniu EMPHASIS-HF monitorowano również bezpieczeństwo w zakresie gospodarki potasowej:

^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 21}

Stosowanie eplerenonu w populacji pediatrycznej

W odniesieniu do populacji pediatrycznej należy podkreślić, że nie prowadzono badań stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca.²²

W 10-tygodniowym badaniu obejmującym dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym (wiek od 4 do 17 lat, n=304), podawanie eplerenonu w dawkach (od 25 mg do 100 mg raz na dobę), które powodowały ekspozycję organizmu porównywalną do obserwowanej u dorosłych, nie przyniosło skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego.²³

Profil bezpieczeństwa eplerenonu w badaniach pediatrycznych – zarówno w 10-tygodniowym badaniu skuteczności, jak i w trwającym 1 rok badaniu obejmującym 149 pacjentów – był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych.²⁴

Ze względu na brak skuteczności w badaniach obejmujących starsze dzieci i młodzież, nie prowadzono badań dotyczących podawania eplerenonu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat.²⁵

Należy również zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających wpływ eplerenonu na parametry hormonalne u dzieci i młodzieży.²⁶