Właściwości farmakokinetyczne eplerenonu

Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne eplerenonu, substancji czynnej produktu leczniczego Eplerenon Medical Valley, dostępnego w postaci tabletek powlekanych o mocy 25 mg i 50 mg. Dane farmakokinetyczne są istotne dla zrozumienia procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta, oraz dla optymalizacji dawkowania w różnych grupach chorych.¹

Wchłanianie

Biodostępność eplerenonu po doustnym podaniu tabletki 100 mg wynosi 69%. Maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) osiągane są stosunkowo szybko, po około 2 godzinach od przyjęcia. Istotną cechą farmakokinetyki eplerenonu jest liniowa zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi (Cmax i AUC – pole pod krzywą stężeń) w zakresie dawek od 10 mg do 100 mg. Dla dawek przekraczających 100 mg obserwuje się mniej niż proporcjonalny wzrost tych parametrów. Stan stacjonarny leku w organizmie ustala się stosunkowo szybko – w ciągu 2 dni. Warto podkreślić, że spożywanie posiłków nie wpływa na proces wchłaniania eplerenonu, co daje elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków.²

Dystrybucja

Eplerenon charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza na poziomie około 50%. Głównym białkiem, z którym wiąże się substancja czynna, jest alfa-1 kwaśna glikoproteina. Pozorna objętość dystrybucji eplerenonu w stanie stacjonarnym wynosi 50 (±7) litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Warto zauważyć, że eplerenon nie wykazuje wybiórczego powinowactwa do erytrocytów, co może mieć znaczenie dla jego dystrybucji w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4 należącego do układu enzymatycznego cytochromu P-450. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych. W badaniach nie zidentyfikowano żadnych aktywnych farmakologicznie metabolitów eplerenonu w osoczu ludzkim, co sugeruje, że efekt terapeutyczny wynika głównie z działania macierzystej cząsteczki.⁴

Eliminacja

Z organizmu w postaci niezmienionej wydala się mniej niż 5% podanej dawki eplerenonu, zarówno z moczem, jak i z kałem. Badania z wykorzystaniem eplerenonu znakowanego izotopem radioaktywnym wykazały, że około 67% dawki leku jest wydalane z moczem, a około 32% z kałem, co wskazuje na dominującą rolę nerek w eliminacji leku i jego metabolitów. Okres półtrwania eplerenonu w fazie eliminacji wynosi około 3-5 godzin. Klirens osoczowy kształtuje się na poziomie około 10 l/h.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, płci i rasy

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne eplerenonu w dawce 100 mg stosowanej raz na dobę pozwoliły określić wpływ zmiennych demograficznych na parametry farmakokinetyczne. W przypadku płci nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce leku między mężczyznami i kobietami.

Istotne różnice zaobserwowano natomiast w zależności od wieku. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w stanie stacjonarnym występowały znacząco wyższe wartości Cmax (zwiększone o 22%) oraz AUC (zwiększone o 45%) w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat).

Czynnik rasowy również wpływa na farmakokinetykę eplerenonu – u osób rasy czarnej w stanie stacjonarnym zarówno Cmax, jak i AUC były odpowiednio mniejsze o 19% i 26% w porównaniu do osób innych ras.⁶

Dzieci i młodzież

Populacyjny model farmakokinetyczny eplerenonu opracowano na podstawie danych z dwóch badań obejmujących 51 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym. Analiza wykazała, że masa ciała pacjenta ma statystycznie istotny wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, natomiast nie wpływa na jego klirens.

Objętość dystrybucji i szczytowe stężenie eplerenonu w surowicy u dzieci i młodzieży o większej masie ciała są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych o podobnej masie ciała. Natomiast u pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 45 kg objętość dystrybucji jest około 40% niższa niż u typowego dorosłego, co skutkuje wyższym stężeniem szczytowym leku w surowicy.

W badaniach klinicznych leczenie eplerenonem u dzieci i młodzieży rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia po 2 tygodniach do 25 mg dwa razy na dobę, a następnie do 50 mg dwa razy na dobę, jeżeli istniały wskazania kliniczne. Przy takim schemacie dawkowania najwyższe obserwowane stężenia eplerenonu w surowicy pacjentów pediatrycznych nie różniły się znacząco od stężeń obserwowanych u dorosłych, u których leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg raz na dobę.⁷

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne eplerenonu przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek oraz u chorych poddawanych hemodializie. W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w stanie stacjonarnym obserwowano zwiększenie AUC o 38% oraz Cmax o 24%.

Interesujące wyniki uzyskano u pacjentów poddawanych hemodializie – w tej grupie AUC było mniejsze o 26%, a Cmax o 3% w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie stwierdzono zależności między klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, eplerenon nie jest eliminowany podczas hemodializy.⁸

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne eplerenonu w dawce 400 mg u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Wyniki wykazały, że u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby w stanie stacjonarnym Cmax było zwiększone o 3,6%, a AUC o 42% w stosunku do osób zdrowych.

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań farmakokinetyki eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a stosowanie leku w tej grupie chorych jest przeciwwskazane.⁹

Niewydolność serca

Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 50 mg zbadano również u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W porównaniu do zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, masy ciała i płci, u pacjentów z niewydolnością serca w stanie stacjonarnym zaobserwowano zwiększenie AUC o 38% oraz Cmax o 30%.

Dodatkowe analizy farmakokinetyczne eplerenonu przeprowadzone na podstawie danych z podgrupy chorych uczestniczących w badaniu EPHESUS wskazują, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca był porównywalny do klirensu obserwowanego u osób zdrowych, co sugeruje, że sama niewydolność serca nie wpływa istotnie na proces eliminacji leku.¹⁰