Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Epirubicin-EBEWE

Chlorowodorek epirubicyny powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Ośrodek prowadzący leczenie musi dysponować odpowiednim zapleczem diagnostycznym i terapeutycznym umożliwiającym szybkie reagowanie na potencjalne powikłania hematologiczne, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek leku. Terapię można rozpocząć dopiero po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności spowodowanych wcześniejszym leczeniem cytotoksycznym (np. zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość, zakażenia uogólnione).¹

Kardiotoksyczność – potencjalne zagrożenia dla układu sercowo-naczyniowego

Leczenie epirubicyną wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań kardiotoksycznych, które można podzielić na dwie główne kategorie: wczesne (ostre) oraz odległe (opóźnione).²

Objawy wczesne (ostre)

Wczesne objawy kardiotoksyczności epirubicyny obejmują głównie częstoskurcz zatokowy i/lub zmiany w zapisie EKG (niespecyficzne zmiany odcinka ST i załamka T). Ponadto mogą wystąpić: tachyarytmie (w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy), bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnogi pęczka Hisa. Objawy te zwykle nie prognozują rozwoju kardiotoksyczności opóźnionej, rzadko mają istotne znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie stanowią powodu do przerwania leczenia.³

Objawy odległe (opóźnione)

Kardiotoksyczność opóźniona pojawia się zwykle w końcowej fazie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, choć opisywano przypadki występujące kilka miesięcy lub lat po zakończeniu terapii. Objawia się ona zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zastoinowej niewydolności serca, takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca, powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca stanowi najcięższą postać kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i jest działaniem toksycznym ograniczającym maksymalną dawkę skumulowaną leku.⁴

Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca gwałtownie wzrasta po przekroczeniu całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny powyżej 900 mg/m² pc. Przekroczenie tej wartości wymaga zachowania szczególnej ostrożności.⁵

Monitorowanie czynności serca

Ocena czynności serca powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną oraz regularnie monitorowana w trakcie terapii w celu minimalizacji ryzyka ciężkich zaburzeń kardiologicznych. Zaleca się wykonanie badania EKG oraz oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) metodą angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) lub echokardiografii (ECHO) przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Pomiary LVEF należy powtarzać w trakcie terapii, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek skumulowanych epirubicyny. Przez cały okres monitorowania powinno się stosować tę samą metodę diagnostyczną.⁶

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników zwiększających ryzyko kardiotoksyczności należą:⁷

• Czynna lub przebyta choroba układu krążenia
• Wcześniejsza lub trwająca radioterapia śródpiersia lub okolic serca
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami
• Jednoczesne stosowanie leków hamujących kurczliwość mięśnia sercowego lub działających kardiotoksycznie (np. trastuzumab)
• Podeszły wiek

Szczególne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z trastuzumabem

U pacjentów otrzymujących trastuzumab (w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna) obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu. Trastuzumabu i epirubicyny nie należy stosować w skojarzeniu poza kontrolowanymi badaniami klinicznymi z zapewnionym ścisłym monitorowaniem czynności serca.⁸

Należy pamiętać, że okres półtrwania trastuzumabu wynosi 28-38 dni, więc lek może pozostawać w krążeniu do 27 tygodni po przerwaniu terapii. U pacjentów otrzymujących antracykliny po zaprzestaniu podawania trastuzumabu może wystąpić zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach przez okres do 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. W przypadku konieczności zastosowania takiego leczenia, czynność serca powinna być ściśle monitorowana.⁹

Jeśli podczas leczenia trastuzumabem po wcześniejszej terapii epirubicyną wystąpią objawy niewydolności serca, należy zastosować standardowe leczenie tego schorzenia.¹⁰

Toksyczność hematologiczna

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie każdego cyklu leczenia należy kontrolować parametry hematologiczne, w tym wzór odsetkowy krwinek białych.¹¹

Główną postacią toksyczności hematologicznej jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia), która stanowi najczęstsze ograniczenie dawkowania. Leukopenia i neutropenia są zazwyczaj najcięższe po zastosowaniu większych dawek, osiągając najniższe wartości (nadir) po 10-14 dniach od rozpoczęcia podawania leku; parametry te zazwyczaj wracają do normy przed upływem 21 dni. Obserwować można również małopłytkowość i niedokrwistość.¹²

Kliniczne następstwa ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą obejmować gorączkę, zakażenia, posocznicę, wstrząs septyczny, krwotoki, niedotlenienie tkanek, a w skrajnych przypadkach zgon.¹³

Ryzyko wtórnej białaczki

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, zgłaszano przypadki wtórnej białaczki, z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Białaczka wtórna występuje częściej w przypadku:¹⁴

• Stosowania antracyklin w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA
• Intensywnego leczenia lekami cytotoksycznymi
• Zwiększania dawek antracyklin

Okres utajenia takiej białaczki może wynosić od 1 roku do 3 lat.

Zaburzenia żołądka i jelit

Epirubicyna może wywoływać wymioty. Zapalenie błon śluzowych i/lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występują zwykle krótko po podaniu leku i w cięższej postaci mogą w ciągu kilku dni prowadzić do owrzodzeń błon śluzowych. U większości pacjentów objawy te ustępują do trzeciego tygodnia leczenia.¹⁵

Monitorowanie czynności wątroby

Epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy oznaczać stężenie bilirubiny w surowicy oraz aktywność AspAT. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub zwiększoną aktywnością AspAT może być zmniejszony klirens epirubicyny, co prowadzi do zwiększenia ogólnej toksyczności leku. W takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki epirubicyny. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy podawać tego leku.¹⁶

Monitorowanie czynności nerek

Przed i podczas leczenia należy oceniać stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >5 mg/dl konieczne jest zmniejszenie dawki epirubicyny.^{Reakcje w miejscu podania}

Wstrzyknięcie leku do małego naczynia krwionośnego lub wielokrotne wstrzykiwanie do tego samego naczynia może prowadzić do stwardnienia ścian żył. Przestrzeganie zaleceń dotyczących podawania produktu może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu podania.¹⁸

Wynaczynienie

Wynaczynienie podczas dożylnego podawania epirubicyny może spowodować ból w miejscu wynaczynienia, ciężkie zmiany w tkankach (powstawanie pęcherzy, ostre zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia objawów wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję.¹⁹

Działaniom niepożądanym spowodowanym wynaczynieniem można zapobiec lub je zminimalizować przez natychmiastowe zastosowanie odpowiedniego leczenia, np. podanie deksrazoksanu. Dolegliwości można złagodzić przez schłodzenie miejsca wynaczynienia oraz zastosowanie kwasu hialuronowego i sulfotlenku dimetylu (DMSO). W kolejnych dniach należy uważnie obserwować pacjenta, gdyż martwica może rozwinąć się nawet po kilku tygodniach od wynaczynienia. Warto skonsultować się z chirurgiem plastycznym w sprawie ewentualnego leczenia.²⁰

Inne powikłania naczyniowe

Podczas stosowania epirubicyny, podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, zgłaszano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej (w niektórych przypadkach zakończonej zgonem).²¹

Zespół rozpadu guza

Epirubicyna może powodować hiperurykemię wynikającą z nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy indukowanej przez lek szybkiej lizie komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi, stężenie potasu, fosforanu wapnia oraz kreatyniny. Odpowiednie nawadnianie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu zapobiegające hiperurykemii mogą zminimalizować potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza.²²

Działanie immunosupresyjne i szczepienia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. przeciw żółtej febrze) pacjentom z obniżoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym epirubicyny, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać stosowania szczepionek żywych u pacjentów otrzymujących epirubicynę. Można natomiast podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź immunologiczna na tego typu szczepionki może być osłabiona.²³

Układ rozrodczy

Epirubicyna wykazuje działanie genotoksyczne. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni epirubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjentom planującym posiadanie potomstwa po zakończeniu terapii należy zalecić konsultację genetyczną.²⁴

Dodatkowe ostrzeżenia przy podaniu dopęcherzowym

Podanie epirubicyny do pęcherza moczowego może wywoływać objawy chemicznego zapalenia pęcherza, takie jak bolesne oddawanie moczu, wielomocz, nykturia, uczucie pieczenia w cewce moczowej, krwiomocz, dyskomfort w pęcherzu moczowym, a nawet martwicę ściany pęcherza. Szczególną uwagę należy zwrócić na problemy z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej spowodowane dużymi guzami pęcherza).²⁵

Dodatkowe ostrzeżenia przy podaniu dotętniczym

Dotętnicze podanie epirubicyny (w ramach wewnątrztętniczej embolizacji przy miejscowym lub regionalnym leczeniu pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub przerzutów do wątroby) może, oprócz toksyczności systemowej podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym, wywołać miejscowe lub regionalne działania niepożądane, takie jak owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu leku do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie przewodów żółciowych w wyniku stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może prowadzić do rozsianej martwicy tkanek.²⁶

Dodatkowe informacje

Po podaniu epirubicyny przez jeden lub dwa dni mocz może mieć czerwone zabarwienie.²⁷

Zawartość sodu

Produkt Epirubicin-EBEWE zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Zawartość sodu w poszczególnych wielkościach opakowań wynosi:²⁸

Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu należy uwzględnić również sód pochodzący z rozcieńczalnika. Szczegółowe informacje dotyczące zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia można znaleźć w charakterystyce tego produktu.²⁹