Właściwości farmakodynamiczne
Entekavir Adamed 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne entekawiru

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, podgrupy nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, oznaczonej kodem ATC: J05AF10. ¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność hamującą specyficznie wobec polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po przedostaniu się do komórki, związek ten ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Aktywna forma entekawiru działa poprzez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny. ²

Entekawir-TP hamuje trzy kluczowe aktywności polimerazy wirusa HBV:

1. Inicjację polimerazy HBV – proces rozpoczynający replikację wirusowego DNA
2. Odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA – kluczowy etap cyklu replikacyjnego wirusa
3. Syntezę dodatniej nici DNA HBV – finalny etap tworzenia kompletnego wirusa

Stała inhibicji (Ki) entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM, co świadczy o jego wysokiej aktywności przeciwwirusowej. ³

Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego entekawiru jest jego selektywność. Entekawir-TP wykazuje jedynie słabe działanie hamujące w stosunku do komórkowych polimeraz DNA α, β i δ, dla których stała Ki przyjmuje wartości od 18 do 40 µM. Ponadto, nawet przy ekspozycji na wysokie dawki entekawiru nie obserwuje się istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki>160 µM). ^{160 µM).”>4}

Aktywność przeciwwirusowa

Badania wykazały wysoką skuteczność entekawiru w hamowaniu syntezy DNA wirusa HBV. Entekawir powoduje 50% redukcję syntezy DNA HBV (EC₅₀) już przy stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. ⁵

W przypadku szczepów HBV z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr) entekawir również zachowuje aktywność, choć nieco słabszą – mediana EC50 dla takich szczepów (zawierających mutacje rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010-0,059 µM). ⁶

Co istotne, wirusy rekombinowane zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. ⁷

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

Badania przeprowadzone w hodowlach komórkowych wykazały brak antagonizmu między entekawirem a innymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w terapii zakażeń HBV i HIV. Szereg nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, takich jak abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. ⁸

Również w badaniach aktywności przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do wymienionych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) ani emtrycytabiny. ⁹

Aktywność wobec HIV

Analizy działania entekawiru na różne szczepy HIV-1 wykazały zmienną aktywność hamującą. W badaniach z wykorzystaniem różnych linii komórkowych i warunków oznaczenia, wartości EC50 dla entekawiru wobec HIV-1 wahały się od 0,026 do >10 µM. Najmniejsze wartości EC₅₀ obserwowano w warunkach obniżonej ilości wirusa w próbce. ^{10 µM. Najmniejsze wartości EC₅₀ obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.”>10}

W warunkach hodowli komórkowej, przy ekspozycji na entekawir w stężeniach mikromolowych, zaobserwowano selekcję mutacji M184I. Ponadto szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir. ¹¹

Mechanizmy oporności na entekawir

Oporność w badaniach in vitro

Badania prowadzone w hodowlach komórkowych pozwoliły scharakteryzować mechanizmy oporności na entekawir. Wirusy oporne na lamiwudynę (LVDr), zawierające podstawienia rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują około 8-krotnie zmniejszoną wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. ¹²

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasowych (określanych jako ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 powoduje dalsze zmniejszenie wrażliwości na entekawir. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych od pacjentów (rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V) powodują dodatkowe obniżenie wrażliwości od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. ¹³

Szczególnym przypadkiem są szczepy oporne na lamiwudynę z kombinacją mutacji rtL180M i rtM204V oraz dodatkową substytucją rtA181C, które wykazują od 16- do 122-krotnego zmniejszenia wrażliwości fenotypowej na entekawir. ¹⁴

Warto zauważyć, że substytucje warunkujące oporność na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir w przypadku braku jednoczesnych podstawień warunkujących oporność na lamiwudynę (LVDr). Co więcej, takich izolowanych mutacji ETVr nie obserwowano w ponad 1000 sekwencjonowanych próbkach pobranych od pacjentów, jeśli nie występowały równocześnie substytucje LVDr. ¹⁵

Molekularny mechanizm oporności opiera się na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV. Oporny szczep HBV charakteryzuje się jednocześnie zmniejszoną zdolnością replikacji w hodowlach komórkowych. ¹⁶

Doświadczenia kliniczne z entekawirem

Skuteczność i bezpieczeństwo entekawiru zostały udokumentowane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących łącznie 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, potwierdzoną replikacją wirusa oraz wyrównaną czynnością wątroby. Okres obserwacji wynosił 48 tygodni, a oceniano parametry histologiczne, wirusologiczne i serologiczne. ¹⁷

Dodatkowo, przeprowadzono aktywnie kontrolowane badanie kliniczne u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz badanie kliniczne u 68 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV. ¹⁸

Odpowiedź histologiczna

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako zmniejszenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali. ¹⁹

Pacjenci z wyjściową wartością w skali zwłóknienia Knodella równą 4 (marskość) wykazywali odpowiedź na leczenie porównywalną z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich ocenianych parametrów skuteczności. ²⁰

Czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie

Zaobserwowano, że wysoka wyjściowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10 punktów) wiązała się z większą poprawą histologiczną u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni analogami nukleozydowymi. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami.”>21}

Wśród innych istotnych czynników predykcyjnych lepszej odpowiedzi wirusologicznej (definiowanej jako osiągnięcie poziomu DNA HBV <400 kopii/ml w 48. tygodniu) u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, były:

• Wyjściowe stężenie AlAT ≥2-krotnie większe od górnej granicy normy
• Wyjściowe wartości miana DNA HBV ≤9,0 log₁₀ kopii/ml

Niezależnie od początkowych parametrów, u większości badanych pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie entekawirem. <sup data-drug="Entekavir Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowe aktywności AlAT były ≥2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤9,0 log₁₀ kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 22