Właściwości farmakokinetyczne
Entekavir Adamed 1 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna entekawiru

Entekawir jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Produkt leczniczy Entekavir Adamed dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 0,5 mg oraz 1 mg, zawierających entekawir w postaci jednowodnej. Właściwości farmakokinetyczne tego leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które determinują jego skuteczność terapeutyczną i profile bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie entekawiru

Entekawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) po 0,5-1,5 godziny od podania doustnego. Całkowita biodostępność leku nie została jednoznacznie określona, jednak na podstawie analizy ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem oszacowano ją na co najmniej 70%. W zakresie dawkowania od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmₐₓ) oraz pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).²

Podczas podawania leku raz na dobę stan równowagi farmakokinetycznej uzyskuje się po 6-10 dniach, z około 2-krotną kumulacją leku. W stanie równowagi wartości Cmₐₓ i Cmin wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg. Badania wykazały biorównoważność tabletek oraz roztworu doustnego, co umożliwia zamienne stosowanie obu postaci farmaceutycznych.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie entekawiru z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podanie 0,5 mg entekawiru z wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje opóźnienie wchłaniania o 1-1,5 godziny w porównaniu do podania na czczo (0,75 godz.). Ponadto obserwuje się zmniejszenie Cmₐₓ o 44-46% oraz redukcję AUC o 18-20%. Chociaż zmiany te uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów, mogą one potencjalnie wpływać na skuteczność leczenia u chorych nieodpowiadających na terapię lamiwudyną.⁴

Dystrybucja entekawiru

Objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że wiązanie entekawiru z białkami osocza wynosi około 13%, co oznacza, że większość leku krąży we krwi w postaci niezwiązanej.⁵

Metabolizm i biotransformacja

Entekawir nie podlega istotnym procesom metabolicznym w organizmie. Nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP450), co znacząco ogranicza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten układ. Po podaniu entekawiru znakowanego izotopem C¹⁴ nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Zidentyfikowano jedynie niewielkie ilości metabolitów fazy II, w postaci glukuronidów i siarczanów.⁶

Eliminacja i wydalanie

Eliminacja entekawiru odbywa się głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy leku nie zależy od dawki i mieści się w zakresie 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego.⁷

Profil stężenia entekawiru w osoczu po osiągnięciu Cmₐₓ wykazuje dwufazowy spadek. Końcowy okres półtrwania w fazie wydalania wynosi około 128-149 godzin. Rzeczywisty wskaźnik kumulacji leku przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że efektywny okres półtrwania dla kumulacji wynosi około 24 godziny.⁸

W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki entekawiru, natomiast podczas ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) zaledwie 0,3%.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Parametry farmakokinetyczne entekawiru u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby pozostają zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby zasadniczo nie jest konieczna.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny, co wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, ale z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek, przedstawiono w poniższej tabeli.¹¹

Dane wskazują na znaczący wzrost ekspozycji na entekawir (Cmax i AUC) wraz z pogarszającą się czynnością nerek, co podkreśla konieczność dostosowania dawki u tych pacjentów.¹²

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus w ustalonych dawkach (n=9), narażenie na entekawir było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Do podwyższonego narażenia na entekawir w tej grupie chorych przyczyniały się zaburzenia czynności nerek, co potwierdza konieczność monitorowania i ewentualnej modyfikacji dawkowania.¹³

Wpływ płci na farmakokinetykę

Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że AUC entekawiru było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Różnica ta wynikała głównie z odmienności w czynności nerek i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników i dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie obserwowano istotnych różnic w ekspozycji na lek pomiędzy płciami.¹⁴

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Porównanie farmakokinetyki entekawiru u osób w podeszłym wieku (65-83 lat; średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i osób młodych (20-40 lat; średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat) wykazało, że AUC było o 29% wyższe u osób starszych. Różnica ta wynikała głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po ich uwzględnieniu, AUC u osób w podeszłym wieku było jedynie o 12,5% wyższe niż u młodych. Szersze badania w populacji osób w wieku od 16 do 75 lat dowiodły, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.¹⁵

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne w różnych populacjach nie wykazały, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zauważyć, że wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, ponieważ badania obejmowały zbyt małą liczbę przedstawicieli innych grup etnicznych.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano u 24 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby, którzy wcześniej nie otrzymywali analogów nukleozydów. Ekspozycja na entekawir u tych pacjentów, przyjmujących lek raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. (do dawki maksymalnej 0,5 mg), była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. W badaniu tym wartości Cmₐₓ, AUC(0-24) i Cmin wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.¹⁷