Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Entekavir Adamed

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa entekawiru dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego leku przeciwwirusowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego entekawiru na podstawie badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru zaobserwowano różne efekty w zależności od gatunku zwierząt. U psów odnotowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Należy podkreślić, że dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio przy dawkach 0,5 mg i 1 mg). Co istotne, zaburzeń tych nie zaobserwowano w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez okres jednego roku, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie przekraczające narażenie występujące u ludzi.²

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania toksykologiczne dotyczące rozrodczości przeprowadzone na szczurach, którym podawano entekawir przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżonej płodności u samców ani u samic nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką u gryzoni oraz psów stwierdzono zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), ale dopiero gdy narażenie przekraczało ≥26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Co ważne, w rocznym badaniu na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.³

Toksyczność rozrodcza i teratogenność

Badania dotyczące toksyczności rozrodczej wykazały, że entekawir podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie występujące u ludzi nie powodował objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. Jednak przy wyższych poziomach narażenia zaobserwowano szereg niekorzystnych efektów:

• U szczurów: objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra⁴
• U królików: objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra⁵

W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁶

U młodych szczurów otrzymujących entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Uwzględniając margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁷

Genotoksyczność

W kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego entekawiru nie stwierdzono genotoksyczności w następujących testach:

• Testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania mikrojądrowe u szczurów
• Testy naprawy DNA u szczurów⁸

Należy jednak odnotować, że w stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁹

Potencjał rakotwórczy

W ramach dwuletnich badań rakotwórczości entekawiru zaobserwowano szereg efektów specyficznych dla konkretnych gatunków zwierząt:

• U samców myszy: zwiększona częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Należy podkreślić, że zjawiska tego nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje na gatunkowo specyficzny mechanizm powstawania nowotworów płuc u myszy.¹⁰
• Przy dużym narażeniu na lek przez całe życie zwierzęcia obserwowano również:
  • Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
  • Rak wątroby u samców myszy
  • Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
  • Gruczolaki i raki wątroby u samic szczurów¹¹

Należy zaznaczyć, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian nowotworowych. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.¹²