Działania niepożądane leku Entekavir Adamed

Entekavir Adamed jest lekiem przeciwwirusowym, dostępnym w postaci tabletek powlekanych zawierających 0,5 mg lub 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). W oparciu o dane z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, ustalono profil bezpieczeństwa leku charakteryzujący się określonymi działaniami niepożądanymi, których znajomość jest kluczowa dla właściwego prowadzenia terapii.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej stwierdzanymi działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) oraz nudności (3%). Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania entekawiru jest również możliwość wystąpienia zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu.²

Ocena działań niepożądanych entekawiru bazuje na danych z czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, obejmujących 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby. W badaniach tych 862 pacjentów otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę przez okres do 107 tygodni. Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (u 679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów) oraz 1 mg na dobę (u 183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną) były porównywalne.³

Szczegółowe działania niepożądane

Poniżej przedstawiono działania niepożądane w podziale na układy narządowe, wraz z częstością ich występowania:⁴

• Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje anafilaktoidalne
• Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność
• Zaburzenia układu nerwowego: często – bóle głowy, zawroty głowy, senność
• Zaburzenia żołądka i jelit: często – wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – wysypka, łysienie
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często – zmęczenie

Odnotowano również przypadki kwasicy mleczanowej, które często były związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.⁵

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W badaniach klinicznych obserwowano szereg nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. U pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, u 5% odnotowano aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową. U mniej niż 1% pacjentów aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a jednocześnie stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową.⁶

Inne obserwowane nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych to:⁷

• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 11% pacjentów
• Liczba płytek poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy otrzymywali entekawir, zaobserwowano:⁸

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

Zaostrzenia w trakcie leczenia

W badaniach obejmujących pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową zaobserwowano u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną. U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT o tym samym nasileniu wystąpiło u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną.⁹

U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 4-5 tygodni. U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa ≥2 log₁₀/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zalecana jest okresowa kontrola czynności wątroby.¹⁰

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

U pacjentów, którzy zakończyli leczenie entekawirem, obserwowano ostre nasilenie zapalenia wątroby. W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia) stwierdzono u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę.¹¹

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę, jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów.¹²

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.¹³

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów. Mediana czasu leczenia entekawirem w tych badaniach wynosiła 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były zgodne z obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem neutropenii, która występowała bardzo często.¹⁴

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n=102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n=89). U pacjentów leczonych entekawirem stwierdzono wystąpienie dodatkowego działania niepożądanego – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).¹⁵

W badaniu tym odnotowano:¹⁶

• Skumulowany procent zgonów wynoszący 23% (23/102), przy czym przyczyny zgonów były głównie związane z chorobą wątroby
• Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (HCC) wynoszący 12% (12/102)
• Ciężkie zdarzenia niepożądane głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością wynoszącą 69%

Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika według skali Child-Turcotte-Pugh (CTP) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.¹⁷

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem obejmowały:¹⁸

• Brak zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• U 1% pacjentów – zwiększona aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większa niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczba płytek poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

Pacjenci zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Należy jednak zaznaczyć, że dane te pochodzą z obserwacji ograniczonej liczby pacjentów.¹⁹

Płeć i wiek

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈5% pacjentów powyżej 65 lat).²⁰

Tabela działań niepożądanych leku Entekavir Adamed

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²¹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.²²