Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Endoxan

Endoxan (cyklofosfamid) wymaga zastosowania szczególnych środków ostrożności podczas jego stosowania. Personel medyczny powinien być świadomy czynników ryzyka wystąpienia efektów toksycznych, które w niektórych przypadkach mogą stanowić przeciwwskazania do stosowania leku, o ile nie jest on podawany w stanach zagrażających życiu. W każdym przypadku konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka terapii¹.

Mielosupresja, immunosupresja i ryzyko zakażeń

Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja może prowadzić do leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (związanej ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) oraz anemii².

Ciężka immunosupresja może prowadzić do poważnych zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Raportowano przypadki sepsy i wstrząsu septycznego. Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze, w tym zapalenia płuc. Istnieje również ryzyko reaktywacji zakażeń utajonych³.

W przypadku wystąpienia zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych⁴.

Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją. O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2500 komórek/mikrolitr (komórek/mm³) i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm³)⁵.

U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego⁶.

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas powrotu tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność, a ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach⁷.

Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i/lub otrzymujących równocześnie chemioterapię i/lub radioterapię⁸.

W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3000 komórek/mikrolitr). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny⁹.

Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe

Podczas leczenia cyklofosfamidem opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza, zapalenia miedniczek nerkowych, zapalenia moczowodów i hematurii. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza¹⁰.

Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci¹¹.

Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Krwotoczne zapalenie pęcherza może wystąpić nawet po pojedynczych dawkach leku¹².

Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem¹³.

Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne¹⁴.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki¹⁵.

Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i/lub duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach¹⁶.

Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem¹⁷.

Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym¹⁸.

Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci¹⁹.

Badania histopatologiczne wykazały przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego²⁰.

Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg²¹.

U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, opisywano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności²².

Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie:

• podania wysokich dawek cyklofosfamidu
• u pacjentów w podeszłym wieku
• u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca
• u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi

²³.

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca²⁴.

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Opisywano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej²⁵.

Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe²⁶.

Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem²⁷.

Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu²⁸.

Wtórne nowotwory

Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających²⁹.

Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki³⁰.

W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego³¹.

Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego³².

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD)³³.

Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD. Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się:

• gwałtownym przyrostem masy ciała
• bolesnym powiększeniem wątroby
• wodobrzuszem
• hiperbilirubinemią/żółtaczką

³⁴.

VOLD może rozwijać się również stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu³⁵.

Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu³⁶.

Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą:

• istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby
• uprzednia radioterapia brzucha
• obniżony stan sprawności pacjenta

³⁷.

Genotoksyczność

Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci³⁸.

Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia³⁹.

Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy⁴⁰.

Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji⁴¹.

Wpływ na płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci⁴².

Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna⁴³.

Wpływ na płodność u kobiet

U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin⁴⁴.

Szczególnie u starszych kobiet zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki⁴⁵.

Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Mogą one następnie zachodzić w ciążę⁴⁶.

Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia)⁴⁷.

Wpływ na płodność u mężczyzn

U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu⁴⁸.

U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido⁴⁹.

Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder⁵⁰.

Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci⁵¹.

Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące

W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci⁵².

Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące⁵³.

Zaburzenia gojenia ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran⁵⁴.

Dodatkowe środki ostrożności dotyczące stosowania Endoxanu

Utrata włosów

Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia⁵⁵.

Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor⁵⁶.

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów⁵⁷.

Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem⁵⁸.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej⁵⁹.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek

U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów⁶⁰.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę⁶¹.

Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy

Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu⁶².