Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, składnik aktywny produktu leczniczego Egidon, może wchodzić w interakcje z różnymi grupami leków. Interakcje te mają charakter zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny, co wymaga szczególnej uwagi podczas terapii skojarzonej.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe: U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę powoduje zwiększenie o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego. Z tego względu konieczne jest kontrolowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawkowania.²

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku), ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Kombinacja tych leków wymaga zachowania ostrożności, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek monitorowana po rozpoczęciu leczenia i okresowo w trakcie terapii skojarzonej.³

Kwas acetylosalicylowy: Etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg jeden raz na dobę). Chociaż można stosować etorykoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce sercowo-naczyniowej, należy pamiętać, że taka kombinacja zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne w chorobach układu krążenia ani z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.⁴

Cyklosporyna i takrolimus: Mimo braku bezpośrednich badań interakcji etorykoksybu z tymi lekami, należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyny, takrolimusu) z NLPZ może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu. Podczas takiej terapii skojarzonej konieczne jest monitorowanie czynności nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit: Etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, zmniejsza wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, należy regularnie kontrolować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać jego dawkę zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po odstawieniu etorykoksybu.⁶

Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania dotyczące wpływu etorykoksybu (w dawkach 60, 90 lub 120 mg, jeden raz na dobę przez 7 dni) na parametry farmakokinetyczne metotreksatu (7,5-20 mg raz w tygodniu) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Dawki 60 i 90 mg etorykoksybu nie wpływały na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu, natomiast w drugim badaniu ta sama dawka zwiększała stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszała jego klirens nerkowy o 13%. Dlatego pacjenci przyjmujący jednocześnie etorykoksyb i metotreksat powinni być obserwowani pod kątem objawów toksyczności metotreksatu.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne: Etorykoksyb wpływa na zwiększenie stężenia etynyloestradiolu (EE) w doustnych środkach antykoncepcyjnych:

• Dawka 60 mg etorykoksybu stosowana jednocześnie z antykoncepcją zawierającą 35 μg etynyloestradiolu i 0,5-1 mg noretyndronu zwiększa AUC_0-24h etynyloestradiolu o 37%
• Dawka 120 mg etorykoksybu zwiększa AUC_0-24h etynyloestradiolu o 50-60%

Wybierając doustny lek antykoncepcyjny stosowany jednocześnie z etorykoksybem, należy uwzględnić to zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, które może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną, szczególnie żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) przez 28 dni powodowało znaczące zwiększenie stężeń niesprzężonych estrogenów:

• Estron – wzrost o 41%
• Ekwilina – wzrost o 76%
• 17-β-estradiol – wzrost o 22%

Wpływ mniejszych dawek etorykoksybu (30, 60 i 90 mg) na skoniugowane estrogeny nie został dokładnie zbadany. Efekt zwiększenia stężenia estrogenów przez etorykoksyb w dawce 120 mg jest mniejszy o połowę niż obserwowany przy podwojeniu dawki PREMARIN (z 0,625 mg do 1,25 mg). Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest w pełni poznane. Należy uwzględnić potencjalne zwiększenie stężenia estrogenów podczas równoczesnego stosowania etorykoksybu z HTZ, gdyż może to zwiększać ryzyko związanych z nią działań niepożądanych.⁹

Prednizon/Prednizolon: Etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu, co potwierdzono w badaniach interakcji.¹⁰

Digoksyna: Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz dziennie przez 10 dni nie wpływał na wartość AUC_0-24h digoksyny w stanie stacjonarnym ani na jej wydalanie nerkowe. Zaobserwowano jednak zwiększenie stężenia maksymalnego digoksyny (C_max) o około 33%. U większości pacjentów nie ma to znaczenia klinicznego, jednak pacjenci ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być obserwowani podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem.¹¹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1. Wykazano, że zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na niewielką liczbę danych na temat działania sulfotransferaz i trwające badania nad ich znaczeniem klinicznym w metabolizmie wielu leków, zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy, takimi jak doustny salbutamol czy minoksydyl.¹²

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, aby etorykoksyb hamował izoenzymy cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących etorykoksyb w dawce 120 mg dziennie nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono za pomocą testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu przebiega z udziałem enzymów cytochromu P450. CYP3A4 uczestniczy w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro sugerują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego, jednak ich udział nie został dokładnie określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększał AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 – worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (w postaci miejscowego żelu doustnego) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak dostępne dane naukowe wskazują, że efekt ten nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna: Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z ryfampicyną, będącą silnym induktorem enzymów cytochromu P450, obserwuje się zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Ta interakcja może prowadzić do nawrotu objawów choroby podczas jednoczesnego stosowania obu leków. Mimo to nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach wyższych niż zalecane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające: Leki zobojętniające kwas żołądkowy nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie etorykoksybu (Egidon) może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym ryzyko krwawień i perforacji. Alkohol może nasilać działanie drażniące etorykoksybu na błonę śluzową żołądka i jelit.

Ponadto, etorykoksyb, jak inne NLPZ, może wpływać na metabolizm alkoholu poprzez konkurencję o enzymy cytochromu P450, co potencjalnie może prowadzić do zwiększonego stężenia obu substancji w organizmie. Spożywanie alkoholu podczas terapii etorykoksybem może również zwiększać obciążenie wątroby.

Ze względów bezpieczeństwa należy unikać jednoczesnego spożywania alkoholu podczas leczenia produktem Egidon, szczególnie u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie lub z zaburzeniami czynności wątroby.

Podsumowanie interakcji – zestawienie tabelaryczne