Właściwości farmakokinetyczne leku Egidon (etorykoksyb)

Lek Egidon, dostępny w tabletkach powlekanych o mocach 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg, zawiera jako substancję czynną etorykoksyb. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne tego leku, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym osiąga poziom około 100%. Przy dawkowaniu 120 mg jeden raz na dobę u osób dorosłych na czczo, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 μg/mL) obserwuje się po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24 h) wynosi 37,8 μg∙h/mL. W zakresie dawek stosowanych klinicznie etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.²

Spożywanie pokarmu wraz z lekiem, szczególnie posiłków bogatotłuszczowych, może wpływać na parametry wchłaniania etorykoksybu. Obserwowano brak wpływu na czas wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg, jednak stopień wchłaniania ulegał zmniejszeniu, co manifestowało się 36% redukcją Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Należy podkreślić, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W trakcie badań klinicznych etorykoksyb podawano bez względu na posiłki.³

Dystrybucja

Etorykoksyb w zakresie stężeń terapeutycznych od 0,05 μg/mL do 5 μg/mL wiąże się w wysokim stopniu (około 92%) z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 L, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym. Jedynie niewielka część dawki (mniej niż 1%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny polega na tworzeniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Enzym CYP3A4 odgrywa najważniejszą rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazały również udział innych enzymów z rodziny cytochromu P450, takich jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 w głównym szlaku metabolicznym, jednak ich rola ilościowa in vivo nie została dokładnie określona.⁵

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym z nich jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, główne metabolity albo nie wykazują wymiernego działania hamującego COX-2, albo wykazują jedynie słabe działanie w tym zakresie. Żaden z metabolitów nie hamuje COX-1, co potwierdza selektywność działania etorykoksybu.⁶

Eliminacja

Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Jedynie mniej niż 2% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm leku.⁷

Eliminacja etorykoksybu zachodzi niemal wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, po których następuje wydalanie nerkowe metabolitów. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przy dawkowaniu 120 mg jeden raz na dobę, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Odpowiada to okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 mL/minutę.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest bardzo zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób młodych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w tej grupie pacjentów ze względu na wiek.⁹

Wpływ płci

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu między mężczyznami a kobietami. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne dla obu płci, co oznacza, że nie ma potrzeby różnicowania dawkowania w zależności od płci.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów według skali Child-Pugh), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, obserwowano zwiększenie średniego AUC o 16% w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby przyjmującymi taką samą dawkę.¹¹

Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów według skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, wykazywali podobne wartości średniego AUC do osób zdrowych przyjmujących 60 mg leku raz na dobę. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg jeden raz na dobę w tej populacji pacjentów.¹²

Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów według skali Child-Pugh).¹³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek leczonych hemodializami nie wykazywała istotnych różnic w porównaniu z parametrami farmakokinetycznymi u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu (klirens podczas dializy wynosi około 50 mL/minutę).¹⁴

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia.¹⁵

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat, n = 16) wykazano, że:

• U osób o masie ciała 40-60 kg przyjmujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych otrzymujących 90 mg leku raz na dobę.¹⁶
• U osób o masie ciała powyżej 60 kg przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były również porównywalne z tymi u dorosłych otrzymujących 90 mg leku raz na dobę.¹⁷

Należy podkreślić, że nie ustalono ostatecznie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży.¹⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych etorykoksybu