Właściwości farmakodynamiczne leku Egidon

Etorykoksyb, substancja czynna preparatu Egidon, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością w różnych wskazaniach klinicznych, przy określonym profilu bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że Egidon w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez istotnego wpływu na aktywność COX-1. Co istotne, etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem kluczowym w syntezie prostaglandyn, występującym w dwóch izoformach – COX-1 i COX-2. COX-2 to izoenzym indukowany przez czynniki prozapalne, odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Bierze on również udział w innych procesach fizjologicznych, takich jak:

• Owulacja i zagnieżdżanie się komórki jajowej
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może także uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. Wykryto jego obecność w tkankach otaczających wrzody żołądka, choć nie ustalono jednoznacznie związku z procesem gojenia wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w łagodzeniu bólu i poprawie oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on przez okres do 52 tygodni.⁴

W badaniach z etorykoksybem w dawce 30 mg stosowanym raz na dobę również wykazano jego przewagę nad placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Porównanie różnych dawek wykazało, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie większą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego oraz poprawie zdolności ruchowej. Korzystny efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania.⁶

W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu, obie dawki wykazały większą skuteczność niż placebo. Dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁷

Dna moczanowa

W ostrych napadach dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny w stopniu porównywalnym do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Efekt przeciwbólowy obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawie funkcjonalnej pacjentów. Korzyści kliniczne były widoczne już w drugim dniu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres terapii.⁹

W dodatkowym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg. U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli odpowiednio na leczenie dawką 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) o średnio -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 60 mg.¹⁰

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym oceniającym skuteczność etorykoksybu w leczeniu bólu pooperacyjnego po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał skuteczność porównywalną do ibuprofenu w dawce 600 mg i większą niż paracetamol/kodeina (600 mg/60 mg) oraz placebo.<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 11

W szczególności, w podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem wyjściowym, etorykoksyb w dawce 90 mg wykazał:

• Działanie przeciwbólowe zbliżone do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722)
• Silniejsze działanie niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001)
• Wyraźną przewagę nad placebo (6,84; p<0,001) w pomiarze zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6)

Odsetek pacjentów wymagających leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach leczenia wynosił odpowiednio:

• 40,8% w grupie otrzymującej etorykoksyb 90 mg
• 25,5% w grupie otrzymującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin
• 46,7% w grupie otrzymującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin
• 76,2% w grupie placebo

Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ogólna ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL był prospektywną analizą bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego etorykoksybu, obejmującą dane z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II i EDGE.¹³

Główne badanie MEDAL było badaniem oceniającym punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS i 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).¹⁴

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na porównaniu tolerancji etorykoksybu i diklofenaku w odniesieniu do układu żołądkowo-jelitowego:

• EDGE – 7 111 pacjentów z ChZS otrzymywało etorykoksyb 90 mg lub diklofenak 150 mg przez średnio 9,1 miesiąca
• EDGE II – 4 086 pacjentów z RZS otrzymywało etorykoksyb 90 mg lub diklofenak 150 mg przez średnio 19,2 miesiąca

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące). Pacjenci włączeni do programu mieli zróżnicowane wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego.¹⁵

Wyniki bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Główne wnioski z programu MEDAL w zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego obejmują:

• Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki
• Działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorykoksybu

¹⁶

Szczegółowa analiza zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazała, że częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych była porównywalna dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania tych zdarzeń w żadnej z badanych podgrup pacjentów, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁷

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności
N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, była zbliżona w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁸

Bezpieczeństwo nerkowe i sercowe

W badaniu MEDAL u około 50% pacjentów stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie. Analiza bezpieczeństwa wykazała, że:

• Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem
• Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca była podobna dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg, ale większa dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (statystycznie istotnie w grupie ChZS)
• Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (ciężkich, wymagających hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg i zależała od dawki
• Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem 150 mg i zależała od dawki

¹⁹

W całym programie MEDAL częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła:

• Do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• Do 1,9% z powodu obrzęku
• Do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.²⁰

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL obserwowano istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.²¹

Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat w poszczególnych badaniach wynosiła:

• MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku
• EDGE: 9,12 dla etorykoksybu vs 12,28 dla diklofenaku
• EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu vs 4,81 dla diklofenaku

²²

W szczegółowej analizie zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia – POK) wykazano:

• Istotnie mniejszą częstość wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak
• Brak istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych
• Brak istotnej różnicy w częstości incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie)

²³

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (POK) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).²⁴

W analizie podgrup największą redukcję ryzyka zdarzeń żołądkowo-jelitowych stwierdzono u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, gdzie wskaźnik występowania zdarzeń na 100 pacjentolat wynosił 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu i 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku.²⁵

Nie stwierdzono istotnych różnic we wskaźniku występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym – PNK) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.²⁶

Bezpieczeństwo wątrobowe

Analiza bezpieczeństwa wątrobowego wykazała, że etorykoksyb wiązał się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W całym programie MEDAL:

• 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą
• 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z tego powodu

Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (p < 0,001). Należy jednak zaznaczyć, że większości zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby występujących w programie MEDAL nie uznano za ciężkie.<sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 27

Dodatkowe dane bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych spoza programu MEDAL około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej a otrzymującymi placebo lub NLPZ inne niż naproksen.²⁸

Częstość tych zdarzeń była natomiast większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica w aktywności antyagregacyjnej między niektórymi NLPZ inhibitorami COX-1 a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może być klinicznie istotna u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.²⁹

Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (i prawdopodobnie śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.³⁰

Dodatkowe dane bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach endoskopowych z podwójnie ślepą próbą wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u osób otrzymujących naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Jednocześnie częstość występowania wrzodów była większa w grupie etorykoksybu niż w grupie placebo.³¹

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z grupami równoległymi oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).³²

Główne wyniki badania wykazały, że:

• Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w okresie 2 tygodni leczenia był zbliżony
• Wszystkie aktywne komparatory powodowały wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo
• Stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie większym wzrostem ciśnienia tętniczego w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem

Średnia zmiana ciśnienia skurczowego krwi w stosunku do wartości początkowych wynosiła:

• etorykoksyb: 7,7 mmHg
• celekoksyb: 2,4 mmHg
• naproksen: 3,6 mmHg

³³