Właściwości farmakokinetyczne leku Durogesic (fentanyl w systemie transdermalnym)

Produkt Durogesic, dostępny w postaci systemu transdermalnego (plastra), zawiera fentanyl – silny opioidowy lek przeciwbólowy. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także informacje dotyczące specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

System transdermalny Durogesic zapewnia ciągłe uwalnianie fentanylu do układu krążenia przez okres 72 godzin od momentu aplikacji. Mechanizm absorpcji leku polega na początkowym wchłanianiu fentanylu przez skórę, gdzie kumuluje się w jej zewnętrznych warstwach, a następnie przedostaje do krążenia systemowego. O względnie stałej szybkości uwalniania decydują dwa czynniki: matryca polimerowa plastra oraz proces dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry. Uwalnianie leku zachodzi dzięki gradientowi stężeń między plastrem a tkanką skórną o mniejszym stężeniu substancji czynnej. Biodostępność fentanylu po aplikacji przezskórnej jest bardzo wysoka i wynosi średnio 92%.²

Profil stężenia leku w surowicy po pierwszej aplikacji charakteryzuje się stopniowym wzrostem, z osiągnięciem względnej stabilizacji pomiędzy 12 a 24 godziną. Ten poziom utrzymuje się przez pełne 72 godziny stosowania plastra. Stan równowagi dynamicznej (steady state) osiągany jest na końcu drugiej 72-godzinnej aplikacji i utrzymuje się podczas dalszych aplikacji plastrów o tej samej mocy. Należy podkreślić, że z powodu zjawiska kumulacji, wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cₘₐₓ (maksymalne stężenie) w stanie stacjonarnym przy regularnym dawkowaniu są o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu. Stężenia w stanie stacjonarnym są determinowane przez indywidualną zmienność przepuszczalności skóry oraz szybkość wydalania fentanylu, co prowadzi do znacznej zmienności międzyosobniczej obserwowanych stężeń w osoczu.³

Zgodnie z modelem farmakokinetycznym, jeśli nowy plaster zostanie zastosowany po 24 godzinach zamiast po zalecanych 72 godzinach, stężenia fentanylu w surowicy mogą wzrosnąć o 14% (w zakresie od 0 do 26%).⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest temperatura skóry. Jej wzrost może znacząco zwiększyć stężenie fentanylu w organizmie. Badania wykazały, że przyłożenie poduszki elektrycznej ustawionej na niską moc w miejscu aplikacji plastra przez pierwsze 10 godzin spowodowało zwiększenie średniej wartości AUC fentanylu aż o 2,2 razy, a średnie stężenie na końcu okresu podgrzewania wzrosło o 61%.⁵

Dystrybucja

Po przedostaniu się do krążenia systemowego, fentanyl ulega szybkiej dystrybucji do różnych tkanek i narządów organizmu. Świadczy o tym duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Charakterystyczną cechą fentanylu jest jego kumulacja w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd następnie jest stopniowo uwalniany do krwi.⁶

Badania u pacjentów nowotworowych leczonych fentanylem transdermalnym wykazały, że lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, na poziomie około 95% (zakres 77-100%). Fentanyl charakteryzuje się również dobrą penetracją przez barierę krew-mózg, co warunkuje jego działanie ośrodkowe. Substancja czynna przenika także przez łożysko i jest wydzielana do mleka matki.⁷

Metabolizm

Fentanyl jest substancją o dużym klirensie, podlegającą szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Procesy biotransformacji są katalizowane przede wszystkim przez enzymy cytochromu P450, a dokładnie przez izoenzym CYP3A4. Głównym metabolitem powstającym w wyniku N-dealkilacji jest norfentanyl, który – podobnie jak inne metabolity fentanylu – jest nieaktywny farmakologicznie.⁸

Co istotne, w przypadku aplikacji przezskórnej, skóra nie bierze udziału w metabolizmie fentanylu. Potwierdzono to zarówno w analizie ludzkich keratynocytów, jak i w badaniach klinicznych, które wykazały, że aż 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny przedostaje się do krążenia ustrojowego w formie niezmienionej.⁹

Eliminacja

Po 72-godzinnej aplikacji plastra, średni okres półtrwania fentanylu w fazie eliminacji wynosi 20-27 godzin. Jest to wartość 2-3 razy dłuższa niż po podaniu dożylnym, co wynika z utrzymującego się wchłaniania leku ze skóry po usunięciu plastra (tzw. efekt depot).¹⁰

Badania kliniczne z podaniem dożylnym wykazały, że całkowity klirens fentanylu zwykle mieści się w zakresie 34-66 l/h. Podczas 72-godzinnego dożylnego podawania, około 75% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w formie niezmienionej. Z kałem wydalane jest około 9% dawki. Podsumowując, fentanyl jest eliminowany przede wszystkim w formie metabolitów, a tylko niewielka część (poniżej 10%) w postaci niezmienionej substancji czynnej.¹¹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka transdermalnego fentanylu charakteryzuje się liniowością – stężenia leku w surowicy są proporcjonalne do wielkości (mocy) zastosowanych plastrów Durogesic. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie podczas wielokrotnych aplikacji.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku fentanylu obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki, która przekłada się na różnice w stężeniach leku, efektach terapeutycznych, występowaniu działań niepożądanych oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest zależne od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów. Wraz z rozwojem tolerancji zwiększa się zarówno minimalne stężenie skuteczne, jak i stężenie toksyczne. Z tego względu nie można jednoznacznie określić optymalnego zakresu stężeń fentanylu, a dawkowanie powinno być indywidualizowane w oparciu o odpowiedź pacjenta i poziom tolerancji. Należy pamiętać o opóźnieniu 12-24 godzin zarówno po aplikacji pierwszego plastra, jak i po zwiększeniu dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania z zastosowaniem fentanylu podawanego dożylnie sugerują, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz większa wrażliwość na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami. W badaniu produktu Durogesic przeprowadzonym u zdrowych osób starszych, parametry farmakokinetyczne nie różniły się znacząco od parametrów obserwowanych u młodszych osób, aczkolwiek stężenia szczytowe w surowicy były zwykle niższe, a średni okres półtrwania był wydłużony do około 34 godzin. Ze względu na potencjalnie zwiększoną wrażliwość tej grupy pacjentów, powinni oni być uważnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy rozważyć zmniejszenie dawki.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest prawdopodobnie ograniczony, ponieważ tylko mniej niż 10% leku jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, a metabolity fentanylu są nieaktywne. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania fentanylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie że formalne badania oceniające farmakokinetykę w tej grupie nie były przeprowadzane.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi ze względu na centralną rolę tego narządu w metabolizmie fentanylu. Dane od osób z marskością wątroby oraz symulacje matematyczne dla pacjentów z różnym nasileniem dysfunkcji wątroby wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.¹⁶

Modele symulacyjne sugerują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według skali Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być około 1,36 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (stopień C; punktacja Child-Pugh = 12) dochodzi do znaczącej kumulacji fentanylu przy każdej aplikacji, co skutkuje około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym.¹⁷

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne fentanylu transdermalnego oceniano u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat, które otrzymywały plastry w dawkach od 12 do 300 µg/h. Po dostosowaniu do masy ciała, klirens (l/h/kg) wykazuje zależność od wieku pacjenta pediatrycznego i jest:

• o około 80% większy u dzieci w wieku 2-5 lat
• o około 25% większy u dzieci w wieku 6-10 lat
• porównywalny z wartościami dla dorosłych u dzieci w wieku 11-16 lat

Te dane farmakokinetyczne zostały uwzględnione przy opracowywaniu zaleceń dawkowania dla populacji pediatrycznej.¹⁸

Podstawowe właściwości farmakokinetyczne fentanylu w systemie transdermalnym Durogesic