Właściwości farmakokinetyczne produktu Duodart

Produkt leczniczy Duodart (0,5 mg dutasterydu + 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku) wykazuje biorównoważność w porównaniu do jednoczesnego podawania obu substancji czynnych w osobnych kapsułkach. Badania biorównoważności przeprowadzono zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zaobserwowano, że podanie po posiłku powoduje 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny w porównaniu z podaniem na czczo, jednak pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC) dla tamsulosyny. W przypadku dutasterydu spożycie posiłku nie wpływa na jego dostępność biologiczną.¹

Wchłanianie

Dutasteryd

Dutasteryd po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy po 1-3 godzinach. Charakteryzuje się całkowitą dostępnością biologiczną wynoszącą około 60%, na którą nie ma wpływu spożycie posiłku.²

Tamsulosyna

Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego niemal całkowicie, wykazując prawie całkowitą dostępność biologiczną. Ważne jest, aby zauważyć, że zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tamsulosyny ulegają zmniejszeniu, jeśli lek przyjmowany jest w ciągu 30 minut po posiłku. Aby zapewnić porównywalny stopień wchłaniania, zaleca się przyjmowanie produktu Duodart zawsze po tym samym posiłku. Farmakokinetyka tamsulosyny ma charakter liniowy.³

Po jednorazowym podaniu 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który ustala się po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie wyższe niż po podaniu dawki pojedynczej. Dane te pochodzą z badań na pacjentach w podeszłym wieku, ale należy oczekiwać podobnych wyników u młodszych pacjentów.⁴

Dystrybucja

Dutasteryd

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 300-500 l oraz bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99,5%). Podczas standardowego dobowego dawkowania, stężenie dutasterydu w surowicy osiąga 65% stężenia stanu stacjonarnego po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach stosowania. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) wynoszące około 40 ng/ml osiągane jest po 6 miesiącach podawania dawki 0,5 mg na dobę. Istotne jest, że stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi. ^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.”>5}

Tamsulosyna

Tamsulosyna charakteryzuje się wysokim wiązaniem z białkami osocza (około 99%) i stosunkowo małą objętością dystrybucji wynoszącą około 0,2 l/kg.⁶

Metabolizm

Dutasteryd

Dutasteryd podlega intensywnemu metabolizmowi in vivo. W badaniach in vitro wykazano, że jest on metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, głównie izoformy 3A4 i 3A5, które przekształcają go do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.⁷

Podczas doustnego podawania dutasterydu w dawce 0,5 mg dziennie, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) leku jest wydalane w formie niezmienionej z kałem. Pozostała część jest wydalana w postaci metabolitów, z czego cztery główne metabolity stanowią odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu. Pozostałe 6 metabolitów stanowi mniej niż 5% produktów przemiany każdy. W moczu wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁸

Tamsulosyna

U człowieka nie występuje enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyna chlorowodorek ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, a mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Profil farmakokinetyczny metabolitów tamsulosyny u ludzi nie został w pełni poznany.⁹

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie tamsulosyny uczestniczą głównie izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie aktywności enzymów wątrobowych metabolizujących lek może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku przed wydaleniem przez nerki są w znacznym stopniu sprzęgane z glukuronianami i siarczanami.¹⁰

Eliminacja

Dutasteryd

Proces eliminacji dutasterydu jest zależny od dawki i przebiega równolegle dwiema drogami metabolicznymi: jedna ulega nasyceniu przy stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany obiema drogami metabolicznymi, zarówno tą zależną, jak i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji, z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 9 dni.¹¹

Przy stężeniach terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, dominuje wolniejsza, liniowa droga eliminacji, a okres półtrwania wynosi wówczas od 3 do 5 tygodni.¹²

Tamsulosyna

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej.¹³

Po podaniu dożylnym lub po doustnym podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ze względu na kontrolowaną szybkość wchłaniania, okres półtrwania po podaniu po posiłku wynosi około 10 godzin, a w stanie stacjonarnym wydłuża się do około 13 godzin.¹⁴

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd: Farmakokinetykę dutasterydu badano po jednorazowym podaniu doustnym dawki 5 mg u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat. Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku na metabolizm leku, jednak stwierdzono, że okres półtrwania był krótszy u mężczyzn poniżej 50. roku życia. Nie wykazano statystycznie istotnych różnic w okresie półtrwania między grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami powyżej 70. roku życia.¹⁵

Tamsulosyna: Porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i okresu półtrwania wskazuje, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny może być nieco wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku 55-75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku 20-32 lat.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy dawkowaniu 0,5 mg na dobę jedynie około 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Tamsulosyna: Przeprowadzono porównanie farmakokinetyki tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Choć wykazano zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku wynikające ze zwiększonego wiązania z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), frakcja niezwiązana (aktywna) tamsulosyny oraz klirens wewnętrzny pozostawały względnie niezmienione. Z tego powodu pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Duodart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr 18

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez metabolizm, można oczekiwać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wystąpi zwiększone stężenie produktu leczniczego w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania.¹⁹

Tamsulosyna: Porównano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Choć stwierdzono zmiany całkowitego stężenia osoczowego tamsulosyny wynikające ze zwiększonego wiązania z AAG, stężenie niezwiązanej (aktywnej) frakcji tamsulosyny nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego. Dlatego pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Należy podkreślić, że nie prowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰