Właściwości farmakodynamiczne leku Dipperam

Dipperam należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki działające na układ renina-angiotensyna, w podgrupie preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Produkt leczniczy Dipperam zawiera dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym, które poprzez uzupełniające się mechanizmy kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. W skład produktu wchodzą: amlodypina należąca do grupy antagonistów wapnia oraz walsartan należący do grupy antagonistów angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Amlodypina+walsartan – skuteczność skojarzenia

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Co istotne, przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez pełne 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.²

Badania kontrolowane placebo

Skuteczność produktu Dipperam została potwierdzona w dwóch badaniach kontrolowanych placebo, w których uczestniczyło ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Do badań zakwalifikowano pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym, u których średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej wynosiło ≥95 i <110 mmHg. Z badań wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów po przebytym w ciągu ostatniego roku zawale mięśnia sercowego lub udarze mózgu.³

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów niereagujących na monoterapię

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i z aktywną kontrolą w grupach równoległych, które wykazało znaczącą skuteczność terapii skojarzonej u pacjentów niereagujących na monoterapię. Normalizację ciśnienia tętniczego (definiowaną jako ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez walsartan w dawce 160 mg osiągnięto u:

• 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartan w dawce 10 mg+160 mg⁴
• 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg⁵
• Dla porównania, jedynie 53% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu wyłącznie walsartan w dawce 160 mg osiągnęło ten cel terapeutyczny⁶

Dodanie amlodypiny do terapii walsartanem spowodowało istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia:

• Amlodypina 10 mg – obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 6,0/4,8 mmHg⁷
• Amlodypina 5 mg – obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 3,9/2,9 mmHg⁸

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność terapii skojarzonej u pacjentów z nadciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym monoterapią amlodypiną. Normalizację ciśnienia tętniczego osiągnięto u 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg, w porównaniu z 67% pacjentów otrzymujących wyłącznie amlodypinę w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg do terapii amlodypiną powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.⁹

Skuteczność produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan została również oceniona w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których średnie ciśnienie rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej wynosiło ≥110 mmHg i <120 mmHg. W badaniu tym (wyjściowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg) podawanie amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem w dawce początkowej 5 mg + 160 mg, zwiększonej następnie do 10 mg + 160 mg, spowodowało obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg. Dla porównania, w grupie otrzymującej lizynopryl z hydrochlorotiazydem w dawce początkowej 10 mg + 12,5 mg, zwiększonej następnie do 20 mg + 12,5 mg, uzyskano obniżenie ciśnienia o 32/28 mmHg.¹⁰

W dwóch długoterminowych badaniach uzupełniających efekt hipotensyjny produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywał się przez ponad rok terapii. Co ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego, nagłe odstawienie leku nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego. Stwierdzono również, że na reakcję na leczenie produktem złożonym nie mają wpływu takie czynniki jak wiek, płeć, rasa czy współczynnik masy ciała pacjenta (≥30 kg/m² lub <30 kg/m²).¹¹

Należy podkreślić, że produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan był badany wyłącznie w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poszczególne składniki były jednak przedmiotem badań w innych populacjach: walsartan badano u pacjentów po zawale mięśnia sercowego oraz z niewydolnością serca, a amlodypinę – u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.¹²

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina, jeden ze składników produktu Dipperam, jest inhibitorem napływu jonów wapnia do komórek, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.¹³

Badania farmakologiczne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczliwości mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych jest uzależniony od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.¹⁴

Efekty kliniczne amlodypiny

Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym wywołuje efekt wazodylatacyjny (rozszerzenie naczyń krwionośnych), skutkujący zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnej zmiany częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu, co świadczy o korzystnym profilu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Skuteczność leku jest porównywalna u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, co potwierdzają odpowiednie stężenia leku w osoczu.¹⁵

Amlodypina korzystnie wpływa na funkcję nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek. Powoduje zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego, zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego przepływu osocza przez nerki, bez wywoływania zmian w zakresie frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu.¹⁶

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną wykazały, że lek ten na ogół powoduje nieznaczne zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na współczynnik dP/dt (wskaźnik kurczliwości mięśnia sercowego) lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i objętość wyrzutową. Co ważne, w zakresie dawek terapeutycznych amlodypina nie wykazuje ujemnego działania inotropowego (zmniejszającego kurczliwość mięśnia sercowego), nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami.¹⁷

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹⁸

Badanie ALLHAT – ocena skuteczności amlodypiny

Skuteczność i bezpieczeństwo amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego zostało potwierdzone w randomizowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) z podwójnie ślepą próbą. Badanie to porównywało nowsze metody leczenia: amlodypinę (antagonista wapnia) w dawce 2,5-10 mg na dobę lub lizynopryl (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg na dobę, jako leczenie pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę.¹⁹

W badaniu ALLHAT uczestniczyło łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano przez średnio 4,9 roku. U każdego z tych pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)”>20}
• cukrzyca typu II (36,1%)²¹
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 22
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%)²³
• czynne palenie tytoniu (21,9%)²⁴

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiła choroba wieńcowa zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. W odniesieniu do tego punktu końcowego nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (współczynnik ryzyka [RR] 0,98; 95% przedział ufności [CI] 0,90-1,07; p=0,65).²⁵

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano, że częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Jednakże nie obserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20).<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p26

Walsartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Walsartan, drugi składnik produktu Dipperam, jest silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zablokowanie receptora AT₁ przez walsartan powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co może pobudzać niezablokowany receptor AT₂. Ten mechanizm wydaje się równoważyć efekty pobudzenia receptora AT₁.²⁷

Bardzo istotną właściwością walsartanu jest fakt, że nie wykazuje on nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT₁. Ponadto charakteryzuje się znacznie większym (około 20 000 razy) powinowactwem do receptora AT₁ niż do receptora AT₂.²⁸

Walsartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE), znanej również jako kininaza II, która odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak działania na ACE oraz brak wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści angiotensyny II, w tym walsartan, rzadko powodują wystąpienie uporczywego kaszlu, który jest charakterystyczny dla inhibitorów ACE.²⁹

Niższą częstość występowania kaszlu podczas leczenia walsartanem w porównaniu z inhibitorami ACE potwierdzono w badaniach klinicznych. W jednym z takich badań częstość suchego kaszlu podczas stosowania walsartanu była znacząco mniejsza (p<0,05) niż podczas terapii inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W innym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów, u których wcześniej wystąpił suchy kaszel podczas leczenia inhibitorem ACE, kaszel odnotowano u 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z aż 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Dipperam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 30

Warto podkreślić, że walsartan działa wybiórczo na układ renina-angiotensyna-aldosteron i nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej.³¹

Efekty kliniczne walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.³²

Farmakokinetyka walsartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego po doustnym podaniu pojedynczej dawki występuje u większości pacjentów w ciągu 2 godzin³³
• Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4-6 godzin³⁴
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu³⁵

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego dla danej dawki jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” ani innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.³⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pochodzą z dwóch dużych, randomizowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).³⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.³⁸

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu podwójnej blokady układu RAA na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:

• hiperkaliemii (podwyższenie stężenia potasu we krwi)³⁹
• ostrego uszkodzenia nerek⁴⁰
• niedociśnienia⁴¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych leków działających na układ RAA, powyższe wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴²

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴³

Dodatkowe informacje o bezpieczeństwie podwójnej blokady układu RAA pochodzą z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredni inhibitor reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁴⁴

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano wyższą częstość występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Ponadto, w grupie aliskirenu odnotowano zwiększoną częstość występowania szeregu zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:

• hiperkaliemia⁴⁵
• niedociśnienie⁴⁶
• niewydolność nerek⁴⁷

Powyższe dane wskazują na ryzyko związane z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron, szczególnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową lub innymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.