Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipperam

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Dipperam, zawierającego połączenie amlodypiny i walsartanu. Informacje obejmują wyniki badań toksyczności, potencjalnego wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz rakotwórczości zarówno dla połączenia substancji, jak i poszczególnych składników aktywnych leku.¹

Badania toksyczności połączenia amlodypiny z walsartanem

W badaniach toksykologicznych dotyczących połączenia amlodypiny z walsartanem zaobserwowano kilka istotnych działań niepożądanych. U samców szczura wystąpiły histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu około 1,9-krotnie (walsartan) i 2,6-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy większym narażeniu, zarówno u samic jak i samców, stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka. Podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu.²

Przy narażeniu 8-13-krotnie (walsartan) i 7-8-krotnie (amlodypina) większym od dawek klinicznych 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny zaobserwowano zmiany nerkowe w postaci:³

• Zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/szkliwienia
• Rozszerzenie kanalików nerkowych
• Występowanie wałeczków nerkowych
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne
• Przerost błony środkowej tętniczek

Analogiczne zmiany obserwowano również po podawaniu samego walsartanu przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym od dawki klinicznej wynoszącej 160 mg.⁴

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach przeprowadzonych na szczurach dotyczących rozwoju zarodka i płodu odnotowano następujące zaburzenia przy narażeniu około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny:⁵

• Zwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów
• Zaburzenia dotyczące segmentów mostka
• Zaburzenia kostnienia paliczków kończyn przednich

Należy zaznaczyć, że rozszerzenie moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 12-krotnie większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu. W badaniach zaobserwowano jedynie niewielkie objawy toksyczności u matek, głównie w postaci umiarkowanego zmniejszenia masy ciała. Maksymalna dawka niewywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych odpowiadała 3-krotności (walsartan) i 4-krotności (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie, określanej na podstawie AUC.⁶

Dla połączenia amlodypiny z walsartanem nie dowiedziono działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na reprodukcję

Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:⁸

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność po podawaniu amlodypiny w dawce do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie większej w przeliczeniu na mg/m² pc. od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg). Samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dziennych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego przy stosowaniu największej dawki, która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² pc.). Największa badana dawka odpowiadała maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹³

Wpływ na reprodukcję

U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji, zaobserwowano następujące efekty u potomstwa:¹⁴

• Zmniejszenie przeżywalności
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielania małżowiny usznej i otwierania kanału słuchowego)

Zastosowane dawki (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁵

Toksyczny wpływ na nerki i parametry hematologiczne

W badaniach nieklinicznych bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹⁶

• Zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Obniżenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁷

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię ze zwiększonym stężeniem azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.¹⁸

U obu gatunków (szczurów i małp marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.¹⁹