Właściwości farmakokinetyczne
Dexmedetomidine Kalceks 100 mcg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna to substancja czynna, której właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno w kontekście krótkotrwałego podania dożylnego u zdrowych ochotników, jak i długotrwałego stosowania u pacjentów oddziałów intensywnej opieki medycznej (OIOM). Produkt leczniczy Dexmedetomidine Kalceks, zawierający chlorowodorek deksmedetomidyny w stężeniu odpowiadającym 100 mikrogramom deksmedetomidyny w 1 ml koncentratu, podlega określonym procesom farmakokinetycznym, które wpływają na jego dystrybucję, metabolizm i eliminację z organizmu.¹

Model dystrybucji deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna charakteryzuje się dwukompartmentowym modelem dystrybucji. Po podaniu dożylnym obserwuje się szybką fazę dystrybucji, którą cechuje centralny okres półtrwania (t_1/2α) wynoszący około 6 minut u zdrowych ochotników.²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

W końcowej fazie eliminacji średni okres półtrwania (t_1/2) wynosi od 1,9 do 2,5 godziny (zakres: 1,35-3,68 godziny). Średnia szacowana objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_ss) mieści się w przedziale 1,16-2,16 l/kg, co odpowiada 90-151 litrom. Klirens osoczowy (Cl) osiąga wartość średnią w zakresie 0,46-0,73 l/h/kg (35,7-51,1 l/h). Wartości te odnoszą się do szacunkowej średniej masy ciała wynoszącej 69 kg.³

Farmakokinetyka w populacji pacjentów OIOM

W przypadku pacjentów oddziałów intensywnej opieki medycznej, którzy otrzymywali infuzję przez okres dłuższy niż 24 godziny, profil farmakokinetyczny deksmedetomidyny jest podobny do profilu obserwowanego u zdrowych ochotników. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne w tej populacji to: okres półtrwania (t_1/2) około 1,5 godziny, objętość dystrybucji (V_ss) około 93 litry oraz klirens (Cl) około 43 l/h.^{24 godziny. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne są następujące: t1/2 w przybliżeniu 1,5 godziny, Vss w przybliżeniu 93 litry, a Cl w przybliżeniu 43 l/h.”>4}

Liniowy charakter farmakokinetyki

Deksmedetomidyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawkowania od 0,2 do 1,4 mcg/kg/h. Podczas stosowania leku przez okres do 14 dni nie obserwuje się jego kumulacji w organizmie.⁵

Wiązanie z białkami osocza

Deksmedetomidyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 94%. Wiązanie to pozostaje stałe w zakresie stężeń od 0,85 do 85 ng/ml. Substancja wiąże się zarówno z albuminą surowicy ludzkiej, jak i z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, przy czym albumina stanowi główne białko wiążące deksmedetomidynę w osoczu.⁶

Metabolizm deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Proces ten obejmuje trzy główne typy reakcji metabolicznych:⁷

• Bezpośrednią N-koniugację z kwasem glukuronowym
• Bezpośrednią N-metylację
• Oksydację katalizowaną przez cytochrom P450

Główne metabolity

Najliczniejszymi krążącymi metabolitami deksmedetomidyny są dwa izomeryczne N-glukuronidy. Istotnym krążącym produktem metabolizmu jest również 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny (metabolit H-1). Cytochrom P450 katalizuje powstawanie dwóch mniej znaczących metabolitów krążących: 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny (powstającej w procesie hydroksylacji w 3 grupie metylowej deksmedetomidyny) oraz metabolitu H-3 (powstającego w wyniku utleniania w pierścieniu imidazolu).⁸

Izoenzymy cytochromu P450 zaangażowane w metabolizm

W metabolizmie deksmedetomidyny uczestniczy kilka izoform cytochromu P450, które są odpowiedzialne za powstawanie utlenianych metabolitów. Do tych izoform należą:⁹

• CYP2A6
• CYP1A2
• CYP2E1
• CYP2D6
• CYP2C19

Istotnym jest fakt, że metabolity deksmedetomidyny wykazują aktywność farmakologiczną na poziomie nieistotnym klinicznie.¹⁰

Eliminacja deksmedetomidyny

Po podaniu dożylnym znakowanej radiologicznie deksmedetomidyny, w ciągu 9 dni odzyskano średnio 95% radioaktywności w moczu oraz 4% w kale. Ścieżka wydalania z moczem stanowi zatem główną drogę eliminacji leku z organizmu.¹¹

Profil metabolitów w moczu

Wśród metabolitów występujących w moczu dominują:¹²

• Dwa izomerowe N-glukuronidy – stanowiące łącznie około 34% dawki
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny – stanowiący 14,51% dawki
• Mniej znaczące metabolity:
  • Kwas karboksylowy deksmedetomidyny
  • 3-hydroksymetylo deksmedetomidyna
  • O-glukuronid 3-hydroksymetylo deksmedetomidyny

Wymienione mniej znaczące metabolity stanowią indywidualnie od 1,11% do 7,66% dawki. Istotnym jest fakt, że mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Około 28% metabolitów wykrywanych w moczu to niezidentyfikowane metabolity o mniejszym znaczeniu.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka deksmedetomidyny wykazuje pewne odmienności w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Warto jednak podkreślić, że nie zaobserwowano istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią czy wiekiem pacjenta.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszone wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza w porównaniu do osób zdrowych. Średni odsetek niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu wzrasta z 8,5% u zdrowych ochotników do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Osoby z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby klasyfikowane według skali Child-Pugh (klasa A, B lub C) charakteryzują się:¹⁶

• Zmniejszonym klirensem wątrobowym deksmedetomidyny
• Wydłużonym okresem półtrwania (t_1/2) w osoczu

Średnie wartości klirensu niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń wątroby, w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników, wynoszą:¹⁷

• 59% wartości referencyjnej – przy łagodnych zaburzeniach
• 51% wartości referencyjnej – przy umiarkowanych zaburzeniach
• 32% wartości referencyjnej – przy ciężkich zaburzeniach

Średnie wartości okresu półtrwania (t_1/2) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużają się odpowiednio do:¹⁸

• 3,9 godziny – przy łagodnych zaburzeniach
• 5,4 godziny – przy umiarkowanych zaburzeniach
• 7,4 godziny – przy ciężkich zaburzeniach

W związku z powyższymi różnicami, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne rozważenie zmniejszenia dawki początkowej i/lub podtrzymującej deksmedetomidyny, w zależności od stopnia zaburzeń oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) farmakokinetyka deksmedetomidyny nie ulega istotnym zmianom w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Dexmedetomidine Kalceks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące farmakokinetyki deksmedetomidyny u pacjentów pediatrycznych, od noworodków (28-44 tydzień ciąży) do dzieci w wieku 17 lat, są ograniczone. Ogólnie można stwierdzić, że:²¹

• Dzieci w wieku od 1 miesiąca do 17 lat mają okres półtrwania deksmedetomidyny podobny do obserwowanego u dorosłych
• U noworodków (poniżej 1 miesiąca życia) okres półtrwania wydaje się być dłuższy

Klirens osoczowy deksmedetomidyny (po uwzględnieniu masy ciała) wykazuje następujące zależności:²²

• W grupach wiekowych od 1 miesiąca do 6 lat – wydaje się większy
• U starszych dzieci – stopniowo się zmniejsza
• U noworodków (poniżej 1 miesiąca) – jest mniejszy (około 0,9 l/h/kg) w porównaniu do starszych grup wiekowych, co wynika z fizjologicznej niedojrzałości

Parametry farmakokinetyczne w zależności od grupy wiekowej

W powyższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne deksmedetomidyny u pacjentów pediatrycznych w różnych grupach wiekowych. Wartości w nawiasach oznaczają przedział ufności dla danego parametru.<sup data-drug="Dexmedetomidine Kalceks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wiek: Poniżej 1 miesiąca, N: 28, CI (1/h/kg): 0,93 (0,76; 1,14), t1/2(h): 4,47 (3,81; 5,25) […] 1 do < 6 miesięcy, N: 14, CI (1/h/kg): 1,21 (0,99; 1,48), t1/2(h): 2,05 (1,59; 2,65) […] 6 do < 12 miesięcy, N: 15, CI (1/h/kg): 1,11 (0,94; 1,31), t1/2(h): 2,01 (1,81; 2,22) […] 12 do < 24 miesięcy, N: 13, CI (1/h/kg): 1,06 (0,87; 1,29), t1/2(h): 1,97 (1,62; 2,39) […] 2 do < 6 lat, N: 26, CI (1/h/kg): 1,11 (1,00; 1,23), t1/2(h): 1,75 (1,57; 1,96) […] 6 do 23