Właściwości farmakodynamiczne
Dexmedetomidine Kalceks 100 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna jest selektywnym agonistą receptorów alfa-2 o szerokim zakresie właściwości farmakologicznych. Lek sklasyfikowany jest w grupie farmakoterapeutycznej jako leki psycholeptyczne, inne leki nasenne i uspokajające (kod ATC: N05CM18).¹

Mechanizm działania

Farmakodynamika deksmedetomidyny opiera się na kilku mechanizmach działania. Substancja wywiera działanie sympatolityczne poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych. Efekt sedacyjny osiągany jest dzięki zmniejszeniu aktywacji miejsca sinawego, jądra podstawnego znajdującego się w pniu mózgu. Ponadto deksmedetomidyna wykazuje działanie przeciwbólowe i znieczulające.²

Wpływ deksmedetomidyny na układ krążenia zależy od podanej dawki. Przy stosowaniu mniejszych szybkości infuzji dominują efekty ogólnoustrojowe, prowadzące do zmniejszenia częstości skurczów serca i ciśnienia krwi. Natomiast po zastosowaniu większych dawek przeważa działanie obkurczające obwodowe naczynia krwionośne, prowadzące do zwiększenia oporu naczyniowego w krążeniu ustrojowym i podwyższenia ciśnienia krwi, przy jednoczesnym utrzymaniu efektu spowolnienia czynności serca. Istotną cechą deksmedetomidyny jest to, że względnie nie powoduje hamowania oddychania, gdy stosowana jest w monoterapii u zdrowych osób.³

Skuteczność kliniczna w sedacji pacjentów w OIOM

Skuteczność deksmedetomidyny u dorosłych pacjentów wymagających sedacji na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM) została potwierdzona w badaniach kontrolowanych placebo. U pacjentów po zabiegach chirurgicznych, którzy byli zaintubowani i otrzymywali wcześniej midazolam lub propofol, deksmedetomidyna znacząco zmniejszała zapotrzebowanie na doraźne leki uspokajające (midazolam lub propofol) oraz opioidy w trakcie sedacji trwającej do 24 godzin. Większość pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagała dodatkowego leku uspokajającego. Co więcej, u pacjentów możliwa była pomyślna ekstubacja bez konieczności przerywania infuzji leku. Badania prowadzone poza OIOM wykazały, że deksmedetomidynę można bezpiecznie podawać również pacjentom bez rurki dotchawiczej, pod warunkiem odpowiedniego monitorowania.⁴

W porównaniu z midazolamem i propofolem, deksmedetomidyna wykazała podobną skuteczność w osiągnięciu docelowego zakresu sedacji (współczynnik 1,07; 95% CI 0,971, 1,176 w porównaniu z midazolamem i współczynnik 1,00; 95% CI 0,922, 1,075 w porównaniu z propofolem). Szczególnie korzystne efekty obserwowano w populacji pacjentów wymagających długotrwałej lekkiej lub umiarkowanej sedacji (0 do -3 w skali RASS) przez okres do 14 dni. W porównaniu z midazolamem, deksmedetomidyna skracała czas trwania mechanicznej wentylacji oraz czas do ekstubacji. Podobny efekt skrócenia czasu do ekstubacji zaobserwowano w porównaniu z propofolem.⁵

Dodatkowo u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę, w porównaniu zarówno do propofolu, jak i do midazolamu, zaobserwowano: łatwiejsze wybudzanie, lepszą współpracę z personelem medycznym oraz lepszą możliwość informowania o ewentualnym odczuwanym bólu. W kontekście działań niepożądanych, u pacjentów stosujących deksmedetomidynę częściej występowało niedociśnienie i bradykardia, ale rzadziej tachykardia niż u pacjentów otrzymujących midazolam. W porównaniu z propofolem, u pacjentów leczonych deksmedetomidyną częściej występowała tachykardia, przy podobnej częstości występowania niedociśnienia.⁶

Istotnym aspektem działania deksmedetomidyny jest jej wpływ na występowanie majaczenia. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że majaczenie mierzone w skali CAM-ICU było mniejsze u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w porównaniu z midazolamem, a działania niepożądane związane z majaczeniem były słabsze w porównaniu z propofolem. Należy jednak zauważyć, że pacjenci, których wycofano z badania ze względu na brak osiągnięcia wystarczającej sedacji, otrzymywali propofol lub midazolam. Zwiększone ryzyko niewystarczającej sedacji stwierdzono u pacjentów, u których trudno było osiągnąć odpowiedni poziom sedacji przy zastosowaniu standardowej terapii bezpośrednio przed zamianą leku.⁷

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność deksmedetomidyny w populacji pediatrycznej została potwierdzona w badaniu z kontrolowaną dawką prowadzonym na oddziale intensywnej opieki medycznej w dużej grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do ≤17 lat w okresie pooperacyjnym. Około 50% pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagało pomocniczego podania midazolamu podczas okresu leczenia wynoszącego (mediana) 20,3 godziny i nieprzekraczającego 24 godzin. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące leczenia trwającego ponad 24 godziny nie są dostępne.⁸

W przypadku stosowania deksmedetomidyny u noworodków (28-44 tydzień ciąży) dostępne dane są bardzo ograniczone i dotyczą tylko małych dawek (≤0,2 mcg/kg m.c./h). Należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ noworodki mogą być wyjątkowo wrażliwe na bradykardiogenne działanie deksmedetomidyny, szczególnie w przypadku występowania hipotermii i w warunkach niewydolności serca kompensowanej przyspieszoną czynnością serca.⁹

Wpływ na wydzielanie kortyzolu

W kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu z podwójnie ślepą próbą prowadzonym u pacjentów z OIOM oceniano również wpływ deksmedetomidyny na funkcję nadnerczy. Stwierdzono, że częstość zahamowania wydzielania kortyzolu u pacjentów leczonych deksmedetomidyną (n=778) wynosiła 0,5%, w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących midazolam (n=338) lub propofol (n=275). Działanie to miało charakter łagodny w 1 przypadku i umiarkowany w 3 przypadkach.¹⁰

Skuteczność kliniczna w sedacji proceduralnej z zachowaniem świadomości

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny podczas sedacji niezaintubowanych pacjentów przed i/lub podczas zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.¹¹

Badanie 1: Sedacja proceduralna

W pierwszym badaniu klinicznym pacjenci poddawani wybranym zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom w warunkach kontrolowanej opieki anestezjologicznej i znieczuleniu miejscowym lub regionalnym byli randomizowani do jednej z trzech grup:

• Deksmedetomidyna w dawce wysycającej 1 mcg/kg m.c. przez 10 minut, a następnie infuzja podtrzymująca od 0,2 do 1 mcg/kg m.c./h (dawka startowa 0,6 mcg/kg m.c./h) (n=129)
• Deksmedetomidyna w dawce wysycającej 0,5 mcg/kg m.c. przez 10 minut, a następnie infuzja podtrzymująca od 0,2 do 1 mcg/kg m.c./h (dawka startowa 0,6 mcg/kg m.c./h) (n=134)
• Placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=63)

Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których osiągnięto docelowy poziom sedacji (w skali Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) bez konieczności podania doraźnej dawki midazolamu. Wyniki wykazały, że ten punkt końcowy osiągnęło 54% pacjentów w grupie otrzymującej deksmedetomidynę w dawce 1 mcg/kg m.c. oraz 40% w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w dawce 0,5 mcg/kg m.c., w porównaniu do zaledwie 3% w grupie placebo.¹²

Różnica ryzyka dla grup otrzymujących deksmedetomidynę w porównaniu do placebo, w kontekście braku konieczności podawania doraźnej dawki midazolamu, wynosiła:

• Deksmedetomidyna 1 mcg/kg m.c. vs. placebo: 48% (95% CI: 37% – 57%)
• Deksmedetomidyna 0,5 mcg/kg m.c. vs. placebo: 40% (95% CI: 28% – 48%)

Analiza zapotrzebowania na midazolam wykazała, że mediana dawki midazolamu podawanego doraźnie wynosiła:

• 1,5 mg (zakres: 0,5-7 mg) w grupie deksmedetomidyny 1 mcg/kg m.c.
• 2 mg (zakres: 0,5-8 mg) w grupie deksmedetomidyny 0,5 mcg/kg m.c.
• 4 mg (zakres: 0,5-14 mg) w grupie placebo

Różnica w doraźnie podawanych dawkach midazolamu między grupami deksmedetomidyny a grupą placebo wynosiła dla dawki 1 mcg/kg m.c. -3,1 mg (95% CI: -3,8 do -2,5) oraz dla dawki 0,5 mcg/kg m.c. -2,7 mg (95% CI: -3,3 do -2,1), co potwierdza korzyści kliniczne ze stosowania deksmedetomidyny.¹³

Deksmedetomidyna wydłużała czas do podania pierwszej dawki doraźnej midazolamu. Mediana tego czasu wynosiła odpowiednio:

• 114 minut w grupie deksmedetomidyny 1 mcg/kg m.c.
• 40 minut w grupie deksmedetomidyny 0,5 mcg/kg m.c.
• 20 minut w grupie placebo

Wyniki te jednoznacznie wskazują na skuteczność deksmedetomidyny w zmniejszaniu zapotrzebowania na dodatkowe leki sedacyjne.¹⁴

Badanie 2: Intubacja światłowodowa w warunkach sedacji z zachowaniem świadomości

W drugim badaniu klinicznym pacjenci poddawani intubacji za pomocą laryngoskopu światłowodowego w znieczuleniu miejscowym byli randomizowani do grupy otrzymującej:

• Deksmedetomidyna – dawka wysycająca 1 mcg/kg m.c. przez 10 minut, następnie infuzja podtrzymująca 0,7 mcg/kg m.c./h (n=55)
• Placebo – roztwór soli fizjologicznej (n=50)

W obu grupach pacjenci mogli otrzymać doraźną dawkę midazolamu w celu osiągnięcia lub utrzymania poziomu sedacji wynoszącego w skali Ramsay Sedation Scale ≥2. Wyniki badania wykazały, że 53% pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało podania doraźnej dawki midazolamu, w porównaniu do zaledwie 14% pacjentów w grupie placebo. Potwierdza to wysoką skuteczność deksmedetomidyny w sedacji niezaintubowanych pacjentów podczas zabiegów przeprowadzanych w warunkach zachowanej świadomości.¹⁵