Właściwości farmakokinetyczne produktu Dexmedetomidine EVER Pharma

Właściwości farmakokinetyczne deksmedetomidyny zostały dokładnie zbadane zarówno w kontekście krótkotrwałego podania dożylnego u zdrowych ochotników, jak i długotrwałego podawania u pacjentów przebywających na Oddziale Intensywnej Terapii (OIT). Kompleksowa analiza parametrów farmakokinetycznych umożliwia zrozumienie procesów dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie.¹

Dystrybucja leku

Deksmedetomidyna wykazuje charakterystyczny dwukompartmentowy model dystrybucji. Po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników lek charakteryzuje się szybką fazą dystrybucji, której średni okres półtrwania (t1/2α) wynosi około 6 minut. W końcowej fazie eliminacji średni okres półtrwania (t1/2) mieści się w zakresie od 1,9 do 2,5 godziny, przy czym zaobserwowano wartości minimalne 1,35 h i maksymalne 3,68 h.²

Średnia szacowana objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu od 1,16 do 2,16 l/kg, co odpowiada 90-151 litrom. Klirens osoczowy (Cl) deksmedetomidyny osiąga średnią szacunkową wartość w zakresie 0,46-0,73 l/h/kg (35,7-51,1 l/h). Warto zauważyć, że średnia masa ciała, dla której określono powyższe wartości Vss i Cl, wynosiła około 69 kg.³

Profil farmakokinetyczny deksmedetomidyny w osoczu pacjentów z OIT, otrzymujących infuzję trwającą ponad 24 godziny, wykazuje podobne charakterystyki jak u zdrowych ochotników. U tej grupy szacunkowe parametry farmakokinetyczne obejmują: t1/2 wynoszący około 1,5 godziny, Vss około 93 litry oraz Cl około 43 l/h.^{24 godzin. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne są następujące: t1/2 w przybliżeniu 1,5 godziny, Vss w przybliżeniu 93 litry, a Cl w przybliżeniu 43 l/h.”>4}

Istotną cechą deksmedetomidyny jest jej liniowa farmakokinetyka w zakresie dawkowania od 0,2 do 1,4 µg/kg/h. Lek nie wykazuje tendencji do kumulacji nawet przy długotrwałym stosowaniu trwającym do 14 dni.⁵

Wiązanie z białkami osocza stanowi ważny aspekt farmakokinetyki deksmedetomidyny. Lek wiąże się w 94% z białkami osocza, przy czym wiązanie to pozostaje stabilne w szerokim zakresie stężeń od 0,85 do 85 ng/ml. Deksmedetomidyna wykazuje powinowactwo zarówno do albuminy ludzkiej surowicy, jak i do kwaśnej alfa-1-glikoproteiny, z albuminą surowicy jako głównym białkiem wiążącym w osoczu.⁶

Metabolizm leku

Deksmedetomidyna podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. Zidentyfikowano trzy główne typy początkowych reakcji metabolicznych:⁷

• bezpośrednia N-koniugacja z kwasem glukuronowym
• bezpośrednia N-metylacja
• oksydacja katalizowana przez cytochrom P450

Najważniejszymi krążącymi metabolitami deksmedetomidyny są dwa izomeryczne N-glukuronidy. Istotnym produktem metabolizmu jest również H-1 (3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny). Cytochrom P-450 uczestniczy w powstawaniu dwóch mniej znaczących krążących metabolitów: 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny (powstającej w procesie hydroksylacji w 3 grupie metylowej deksmedetomidyny) oraz H-3 (powstającego w wyniku utleniania w pierścieniu imidazolu).⁸

Badania sugerują, że w powstawaniu utlenionych metabolitów uczestniczy kilka izoform cytochromu P450, w tym CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Co istotne, wszystkie metabolity deksmedetomidyny wykazują nieistotną aktywność farmakologiczną.⁹

Eliminacja leku

Badania z wykorzystaniem deksmedetomidyny znakowanej radiologicznie wykazały, że po 9 dniach od podania dożylnego średnio 95% radioaktywności odzyskano w moczu, a 4% w kale. W moczu zidentyfikowano następujące główne metabolity:¹⁰

• dwa izomerowe N-glukuronidy – stanowiące łącznie około 34% dawki
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny – stanowiący 14,51% dawki

Mniej znaczące metabolity występujące w moczu to:¹¹

• kwas karboksylowy deksmedetomidyny
• 3-hydroksymetylo deksmedetomidyna
• O-glukuronid 3-hydroksymetylo deksmedetomidyny

Każdy z tych mniej znaczących metabolitów stanowi indywidualnie od 1,11 do 7,66% podanej dawki. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Warto zauważyć, że około 28% metabolitów w moczu to niezidentyfikowane, mniej istotne metabolity.¹²

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Analiza właściwości farmakokinetycznych deksmedetomidyny w różnych populacjach pacjentów wykazała interesujące zależności, które mają istotne znaczenie kliniczne.¹³

Płeć i wiek

Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym deksmedetomidyny zależnych od płci lub wieku pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono istotne zmiany w farmakokinetyce deksmedetomidyny w porównaniu do zdrowych osób. Wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza jest znacząco zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Średni odsetek niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu wzrasta z 8,5% u zdrowych ochotników do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.¹⁵

U pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh A, B lub C) zaobserwowano:¹⁶

• zmniejszony klirens wątrobowy deksmedetomidyny
• wydłużony okres półtrwania (t1/2) w osoczu

Poniżej przedstawiono szczegółowe wartości klirensu niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami wątroby o różnym nasileniu w stosunku do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników:¹⁷

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami – 59% wartości prawidłowej
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – 51% wartości prawidłowej
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – 32% wartości prawidłowej

Równocześnie obserwowano wydłużenie średniego okresu półtrwania (t1/2) u pacjentów z zaburzeniami wątroby:¹⁸

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami – do 3,9 godziny
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 5,4 godziny
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – do 7,4 godziny

W związku z powyższymi zmianami parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne rozważenie modyfikacji dawkowania. Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej i/lub podtrzymującej deksmedetomidyny, uwzględniając stopień zaburzeń czynności wątroby oraz indywidualną odpowiedź pacjenta na leczenie.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce deksmedetomidyny w porównaniu do zdrowych ochotników.<sup data-drug="Dexmedetomidine EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20

Populacja pediatryczna

Dane dotyczące farmakokinetyki deksmedetomidyny u dzieci są ograniczone i obejmują populację od noworodków (28-44 tydzień ciąży) do dzieci w wieku 17 lat. Analiza dostępnych danych wykazuje, że deksmedetomidyna ma podobny okres półtrwania u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 17 lat jak u dorosłych. U noworodków (poniżej 1 miesiąca życia) okres półtrwania wydaje się być dłuższy.²¹

Wartości klirensu osoczowego (po uwzględnieniu masy ciała) u dzieci wykazują charakterystyczne zmiany zależne od wieku:²²

• u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 6 lat – klirens jest większy
• u starszych dzieci – klirens stopniowo się zmniejsza
• u noworodków (poniżej 1 miesiąca) – klirens jest mniejszy (około 0,9 l/h/kg) niż w pozostałych grupach wiekowych, co jest związane z fizjologiczną niedojrzałością mechanizmów eliminacji leku

Powyższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie wartości klirensu (Cl) i czasu półtrwania (t1/2) deksmedetomidyny w poszczególnych grupach wiekowych pediatrycznych pacjentów.²³