Właściwości farmakodynamiczne
Dexmedetomidine EVER Pharma

Właściwości farmakodynamiczne deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna, substancja czynna produktu leczniczego Dexmedetomidine EVER Pharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy innych leków nasennych i uspokajających (kod ATC: N05CM18). Jest to selektywny agonista receptorów alfa2 charakteryzujący się szerokim zakresem właściwości farmakologicznych, które determinują jego zastosowanie kliniczne w różnych wskazaniach medycznych.¹

Mechanizm działania

Deksmedetomidyna wywołuje działanie sympatolityczne poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych. Efekt sedacyjny leku jest osiągany dzięki zmniejszeniu aktywacji miejsca sinawego jądra podstawnego (locus coeruleus) znajdującego się w pniu mózgu. Dodatkowo lek wykazuje działanie przeciwbólowe i znieczulające, co rozszerza zakres jego zastosowań klinicznych.²

Wpływ na układ krążenia

Efekty hemodynamiczne deksmedetomidyny są ściśle zależne od zastosowanej dawki. Przy niższych szybkościach infuzji przeważają działania ogólnoustrojowe, które prowadzą do zmniejszenia częstości skurczów serca oraz obniżenia ciśnienia krwi. Natomiast podanie wyższych dawek prowadzi do przewagi działania kurczącego obwodowe naczynia krwionośne, co skutkuje zwiększeniem oporu naczyniowego w krążeniu ustrojowym i podwyższeniem ciśnienia krwi, przy jednoczesnym utrzymaniu efektu bradykardii. Warto podkreślić, że deksmedetomidyna podawana w monoterapii zdrowym ochotnikom nie wykazuje działania hamującego na oddychanie, co stanowi jej istotną przewagę w porównaniu do innych leków sedacyjnych.³

Sedacja dorosłych pacjentów w oddziale intensywnej opieki medycznej

Skuteczność kliniczna deksmedetomidyny w sedacji pacjentów na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) została szeroko zbadana. W badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych u pacjentów przebywających po zabiegach na OIOM-ie, którzy wcześniej zostali zaintubowani i otrzymywali midazolam lub propofol, wykazano, że deksmedetomidyna znacząco zmniejsza zapotrzebowanie zarówno na doraźne leki uspokajające (midazolam lub propofol), jak i opioidy podczas sedacji trwającej do 24 godzin.⁴

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że większość pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagała dodatkowego leku uspokajającego. Ponadto u pacjentów możliwa była pomyślna ekstubacja bez konieczności przerywania infuzji produktu leczniczego Dexmedetomidine EVER Pharma. Badania prowadzone poza OIOM potwierdziły, że produkt ten można bezpiecznie podawać również pacjentom, u których nie wykonano intubacji dotchawiczej, pod warunkiem zapewnienia odpowiedniego monitorowania.⁵

Porównanie z innymi lekami sedacyjnymi

Badania porównawcze wykazały, że deksmedetomidyna działa podobnie jak midazolam (współczynnik 1,07; 95% CI 0,971, 1,176) i propofol (współczynnik 1,00; 95% CI 0,922, 1,075) w zakresie czasu do osiągnięcia docelowego poziomu sedacji. Efekty te obserwowano głównie w populacji pacjentów wymagających długiej, lekkiej lub umiarkowanej sedacji (od 0 do -3 w skali RASS) na oddziale OIOM przez okres do 14 dni.⁶

Deksmedetomidyna wykazuje jednak istotne korzyści kliniczne w porównaniu do standardowych leków sedacyjnych. Skraca czas prowadzenia mechanicznej wentylacji w porównaniu do midazolamu oraz skraca czas do ekstubacji w porównaniu do midazolamu i propofolu. Ponadto pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę można łatwiej wybudzić, lepiej współpracują oni z personelem medycznym i są bardziej w stanie poinformować o ewentualnym odczuwanym bólu w porównaniu do pacjentów otrzymujących zarówno propofol, jak i midazolam.⁷

Profil bezpieczeństwa hemodynamicznego

Analiza profilu bezpieczeństwa wykazała, że u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę częściej występuje niedociśnienie i bradykardia, ale rzadziej tachykardia w porównaniu do pacjentów leczonych midazolamem. W porównaniu do propofolu, deksmedetomidyna powoduje częściej tachykardię, natomiast częstość występowania niedociśnienia jest podobna w obu grupach.⁸

Wpływ na funkcje poznawcze

Szczególnie istotną korzyścią kliniczną deksmedetomidyny jest jej korzystny wpływ na funkcje poznawcze pacjentów na OIOM. W badaniu porównawczym z midazolamem wykazano mniejsze nasilenie majaczenia mierzonego w skali CAM-ICU. Również w porównaniu do propofolu działania niepożądane związane z majaczeniem były słabiej wyrażone po zastosowaniu deksmedetomidyny.⁹

Należy jednak zauważyć, że u niektórych pacjentów deksmedetomidyna może nie zapewnić wystarczającej sedacji. W badaniach wykazano, że pacjenci, których wycofano z badania ze względu na brak osiągnięcia wystarczającej sedacji, wymagali podania propofolu lub midazolamu. Zwiększone ryzyko niewystarczającej sedacji obserwowano szczególnie u pacjentów, u których trudno było osiągnąć odpowiedni poziom sedacji po zastosowaniu standardowej terapii bezpośrednio przed zamianą leku.¹⁰

Wpływ na funkcje nadnerczy

Ocena wpływu deksmedetomidyny na czynność kory nadnerczy wykazała niską częstość występowania zahamowania wydzielania kortyzolu. W porównawczym, kontrolowanym badaniu OIOM z podwójnie ślepą próbą częstość zahamowania wydzielania kortyzolu u pacjentów leczonych deksmedetomidyną (n=778) wynosiła 0,5% w porównaniu do 0% u pacjentów leczonych midazolamem (n=338) lub propofolem (n=275). Obserwowane działanie miało charakter łagodny w 1 przypadku i umiarkowany w 3 przypadkach.¹¹

Zastosowanie u dzieci

Skuteczność deksmedetomidyny u dzieci wykazano w badaniu z kontrolowaną dawką, prowadzonym w okresie pooperacyjnym na oddziale intensywnej terapii na dużej grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do ≤17 lat. Około 50% pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagało pomocniczego podania midazolamu podczas leczenia trwającego [mediana] 20,3 godziny i nieprzekraczającego 24 godzin.¹²

Należy podkreślić, że dane dotyczące stosowania deksmedetomidyny przez okres dłuższy niż 24 godziny nie są dostępne. Ponadto dane dotyczące stosowania leku u noworodków (28-44 tydzień ciąży) są bardzo nieliczne i ograniczają się do stosowania małych dawek (≤0,2 mcg/kg m.c./h). Noworodki mogą być szczególnie wrażliwe na bradykardiogenne działanie deksmedetomidyny, zwłaszcza w przypadku występowania hipotermii i w warunkach niewydolności serca kompensowanej przyspieszoną czynnością serca.¹³

Sedacja proceduralna z zachowaniem świadomości

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania deksmedetomidyny podczas sedacji niezaintubowanych pacjentów przed i (lub) podczas zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.¹⁴

Badanie 1: Pacjenci poddawani zabiegom w kontrolowanej opiece anestezjologicznej

W pierwszym badaniu klinicznym oceniano efekty deksmedetomidyny u pacjentów poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom przeprowadzanym w warunkach kontrolowanej opieki anestezjologicznej i otrzymujących znieczulenie miejscowe lub regionalne. Pacjenci zostali randomizowani do jednej z trzech grup badawczych:¹⁵

• Grupa 1: infuzja dawki wysycającej deksmedetomidyny 1 μg/kg m.c. przez 10 minut, następnie infuzja podtrzymująca 0,6 μg/kg m.c./h (n=129)
• Grupa 2: infuzja dawki wysycającej deksmedetomidyny 0,5 μg/kg m.c. przez 10 minut, następnie infuzja podtrzymująca 0,6 μg/kg m.c./h (n=134)
• Grupa 3: placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=63)

Infuzja podtrzymująca badanego leku mogła być dostosowywana w zakresie od 0,2 μg/kg m.c./h do 1 μg/kg m.c./h w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie.¹⁶

Głównym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których osiągnięto docelowy poziom sedacji (w skali Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) bez konieczności podania doraźnej dawki midazolamu. Wyniki wykazały znaczącą przewagę deksmedetomidyny nad placebo:¹⁷

Analiza zapotrzebowania na midazolam wykazała znaczącą redukcję dawki midazolamu podawanego doraźnie w grupach otrzymujących deksmedetomidynę. Mediana (zakres) dawki podawanego doraźnie midazolamu wynosiła:¹⁸

• 1,5 (0,5–7,0) mg w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w dawce 1 μg/kg m.c.
• 2,0 (0,5–8,0) mg w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w dawce 0,5 μg/kg m.c.
• 4,0 (0,5–14,0) mg w grupie placebo

Różnica w zakresie średniej doraźnie podawanych dawek midazolamu w grupie otrzymującej 1 μg/kg m.c. lub 0,5 μg/kg m.c. deksmedetomidyny w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio -3,1 mg (95% CI: -3,8 do -2,5) i -2,7 mg (95% CI: -3,3 do -2,1), co potwierdza istotną korzyść kliniczną deksmedetomidyny.¹⁹

Ponadto mediana czasu do podania pierwszej dawki doraźnej wynosiła 114 minut w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w dawce 1,0 μg/kg m.c., 40 minut w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w dawce 0,5 μg/kg m.c. i 20 minut w grupie placebo, co wskazuje na wydłużenie czasu do konieczności podania leku doraźnego w grupach otrzymujących deksmedetomidynę, szczególnie w grupie z wyższą dawką.²⁰

Badanie 2: Intubacja za pomocą laryngoskopu światłowodowego

W drugim badaniu klinicznym oceniano efekty deksmedetomidyny u pacjentów poddawanych w warunkach zachowanej świadomości intubacji za pomocą laryngoskopu światłowodowego w znieczuleniu miejscowym. Pacjenci zostali randomizowani do jednej z dwóch grup badawczych:²¹

• Grupa 1: infuzja dawki wysycającej deksmedetomidyny 1 μg/kg m.c. przez 10 minut, następnie infuzja podtrzymująca w stałej dawce 0,7 μg/kg m.c./h (n=55)
• Grupa 2: placebo (sól fizjologiczna) (n=50)

Głównym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy nie wymagali dodatkowego podania doraźnej dawki midazolamu w celu utrzymania określonego poziomu sedacji, wynoszącego w skali Ramsay Sedation Scale ≥2. Wyniki wykazały, że 53% pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało dodatkowego podania doraźnej dawki midazolamu, w porównaniu do 14% w grupie otrzymującej placebo. Różnica ryzyka wynosiła 43% (95% CI: 23% – 57%) na korzyść deksmedetomidyny.²²

Analiza zapotrzebowania na midazolam wykazała znaczącą redukcję dawki midazolamu podawanego doraźnie w grupie otrzymującej deksmedetomidynę. Średnia doraźna dawka midazolamu wynosiła 1,1 mg w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica w zakresie średniej doraźnie podawanych dawek midazolamu wyniosła -1,8 mg (95% CI: -2,7 do -0,86) na korzyść deksmedetomidyny, co potwierdza istotne zmniejszenie zapotrzebowania na leki sedacyjne podawane doraźnie.²³