Właściwości farmakokinetyczne leku Dexmedetomidine Altan

Dexmedetomidine Altan, zawierający 4 mikrogramy/ml deksmedetomidyny w postaci chlorowodorku, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany zarówno po krótkotrwałym podaniu dożylnym u zdrowych ochotników, jak i po długotrwałej infuzji u pacjentów oddziałów intensywnej opieki medycznej (OIOM). ¹

Model dystrybucji i parametry farmakokinetyczne

Deksmedetomidyna wykazuje dwukompartmentowy model dostępności w organizmie. U zdrowych ochotników lek charakteryzuje się szybką fazą dystrybucji z centralnym okresem półtrwania (t1/2α) wynoszącym około 6 minut. ²

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi średnio od 1,9 do 2,5 godziny (zakres od 1,35 do 3,68 godziny). Objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym szacowana jest na 1,16 do 2,16 l/kg (90 do 151 litrów), a klirens osoczowy (CI) wynosi średnio od 0,46 do 0,73 l/h/kg (35,7 do 51,1 l/h). Podane wartości odnoszą się do średniej masy ciała wynoszącej około 69 kg. ³

W populacji pacjentów OIOM, przy infuzji trwającej powyżej 24 godzin, farmakokinetyka deksmedetomidyny jest zbliżona do obserwowanej u zdrowych ochotników. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne w tej grupie to: t1/2 około 1,5 godziny, Vss około 93 litrów, a CI około 43 l/h. ^{24 godziny. Szacunkowe parametry farmakokinetyczne są następujące: t1/2 w przybliżeniu 1,5 godziny, Vss w przybliżeniu 93 litry, a CI w przybliżeniu 43 l/h.”>4}

Liniowość farmakokinetyki i wiązanie z białkami

Farmakokinetyka deksmedetomidyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawkowania od 0,2 do 1,4 μg/kg/h, a lek nie kumuluje się nawet przy leczeniu trwającym do 14 dni. ⁵

Deksmedetomidyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 94%. Wiązanie to pozostaje stałe w szerokim zakresie stężeń – od 0,85 do 85 ng/ml. Substancja wiąże się zarówno z albuminą ludzkiej surowicy, jak i z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, przy czym albumina stanowi główne białko wiążące deksmedetomidynę w osoczu. ⁶

Metabolizm deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Zidentyfikowano trzy główne typy początkowych reakcji metabolicznych: ⁷

• bezpośrednią N-koniugację
• bezpośrednią N-metylację
• oksydację katalizowaną przez cytochrom P450

W wyniku metabolizmu powstają różne metabolity, z których najważniejsze to: ⁸

• dwa izomeryczne N-glukoronidy (najliczniejsze krążące metabolity)
• metabolit H-1 (3-hydroksy-N-metylo-O-glukoronid deksmedetomidyny) – również znaczący produkt metabolizmu
• 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyna – powstająca w procesie hydroksylacji w grupie metylowej deksmedetomidyny (metabolit mniej znaczący)
• metabolit H-3 – powstający w wyniku utleniania w pierścieniu imidazolu (metabolit mniej znaczący)

W procesy powstawania utlenianych metabolitów zaangażowanych jest kilka izoform cytochromu P450, w tym: CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Co istotne, wszystkie powstałe metabolity wykazują nieistotną aktywność farmakologiczną. ⁹

Eliminacja deksmedetomidyny

Po podaniu dożylnym znakowanej radiologicznie deksmedetomidyny, w ciągu 9 dni odzyskano średnio 95% radioaktywności w moczu oraz 4% w kale. ¹⁰

W moczu zidentyfikowano następujące metabolity: ¹¹

• dwa izomerowe N-glukoronidy – stanowiące łącznie około 34% dawki
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukoronid deksmedetomidyny – stanowiący 14,51% dawki
• metabolity mniej znaczące (kwas karboksylowy deksmedetomidyny, 3-hydroksymetylo deksmedetomidyna i jej O-glukoronid) – stanowiące indywidualnie od 1,11% do 7,66% dawki

Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Około 28% metabolitów w moczu to niezidentyfikowane mniej istotne metabolity. ¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci i wieku

W profilu farmakokinetycznym deksmedetomidyny nie zaobserwowano istotnych różnic związanych z płcią lub wiekiem pacjentów. ¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby odnotowano istotne zmiany w farmakokinetyce deksmedetomidyny: ¹⁴

• Zmniejszone wiązanie z białkami osocza – od 8,5% wolnej frakcji u zdrowych ochotników do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby
• Zmniejszony klirens wątrobowy – wartości klirensu niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu stanowiły odpowiednio 59%, 51% i 32% wartości referencyjnych u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• Wydłużony okres półtrwania – do 3,9 h u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami, 5,4 h u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami i 7,4 h u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki początkowej i podtrzymującej, w zależności od stopnia zaburzeń i odpowiedzi klinicznej. ¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce deksmedetomidyny w porównaniu do zdrowych ochotników. <sup data-drug="Dexmedetomidine Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki deksmedetomidyny w populacji pediatrycznej (od noworodków urodzonych w 28-44 tygodniu ciąży do dzieci w wieku 17 lat) są ograniczone. ¹⁷

Okres półtrwania deksmedetomidyny u dzieci od 1 miesiąca życia do 17 lat jest podobny jak u dorosłych, natomiast u noworodków (poniżej 1 miesiąca) wydaje się być dłuższy. ¹⁸

Klirens osoczowy dostosowany do masy ciała wykazuje zróżnicowanie zależne od wieku: ¹⁹

• Jest największy w grupie wiekowej od 1 miesiąca do 6 lat
• Zmniejsza się u starszych dzieci
• Jest najmniejszy u noworodków (poniżej 1 miesiąca życia) – około 0,9 l/h/kg, co wiąże się z fizjologiczną niedojrzałością układów metabolicznych

Powyższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne deksmedetomidyny w różnych grupach wiekowych pacjentów pediatrycznych. <sup data-drug="Dexmedetomidine Altan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dostępne dane podsumowano w poniższej tabeli: Mediana (95% CI) Wiek poniżej 1 miesiąca: N CI (1/h/kg) 0,93 (0,76; 1,14), t1/2 (h) 4,47 (3,81; 5,25) Wiek 1 do <6 miesięcy: N CI (1/h/kg) 1,21 (0,99; 1,48), t1/2 (h) 2,05 (1,59; 2,65) Wiek 6 do <12 miesięcy: N CI (1/h/kg) 1,11 (0,94; 1,31), t1/2 (h) 2,01 (1,81; 2,22) Wiek 12 do <24 miesięcy: N CI (1/h/kg) 1,06 (0,87; 1,29), t1/2 (h) 1,97 (1,62; 2,39) Wiek 2 do <6 lat: N CI (1/h/kg) 1,11 (1,00; 1,23), t1/2 (h) 1,75 (1,57; 1,96) Wiek 6 do 20