Właściwości farmakodynamiczne deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna, substancja czynna produktu leczniczego Dexmedetomidine Altan, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki psycholeptyczne, Inne leki nasenne i uspokajające (kod ATC: N05CM18). Jest to selektywny agonista receptorów alfa-2 o szerokim spektrum właściwości farmakologicznych, które określają jej unikalne działanie kliniczne.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne deksmedetomidyny opiera się na kilku mechanizmach:

• Efekt sympatolityczny – hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych²
• Działanie sedacyjne – uzyskiwane poprzez zmniejszenie aktywacji miejsca sinawego i jądra podstawnego w pniu mózgu³
• Efekt przeciwbólowy i znieczulający – uzupełnia działanie sedacyjne⁴

Wpływ na układ krążenia

Działanie deksmedetomidyny na układ sercowo-naczyniowy charakteryzuje się zależnością dawka-efekt:

• Przy mniejszych szybkościach infuzji – dominują działania ogólnoustrojowe prowadzące do zmniejszenia częstości skurczów serca i obniżenia ciśnienia tętniczego krwi⁵
• Przy większych dawkach – przeważa działanie kurczące obwodowe naczynia krwionośne, co skutkuje zwiększeniem oporu naczyniowego i wzrostem ciśnienia tętniczego, przy utrzymującym się spowolnieniu czynności serca⁶

Istotną cechą deksmedetomidyny jest relatywnie niewielki wpływ na funkcje oddechowe – podawana w monoterapii zdrowym ochotnikom względnie nie powoduje hamowania oddychania.⁷

Skuteczność kliniczna w populacji dorosłych pacjentów

Sedacja dorosłych pacjentów w Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej

Badania kliniczne z kontrolą placebo u pacjentów po zabiegach chirurgicznych na oddziale intensywnej opieki medycznej wykazały, że deksmedetomidyna znacząco zmniejsza zapotrzebowanie zarówno na doraźne leki uspokajające (midazolam lub propofol), jak i opioidy podczas sedacji trwającej do 24 godzin. Większość pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagała dodatkowej farmakologicznej sedacji.⁸

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że u pacjentów możliwa była skuteczna ekstubacja bez konieczności przerywania infuzji deksmedetomidyny. Badania prowadzone poza OIOM potwierdziły bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów bez rurki dotchawiczej, pod warunkiem odpowiedniego monitorowania.⁹

Porównanie z innymi lekami sedacyjnymi

Badania porównawcze wykazały, że deksmedetomidyna:

• Działała podobnie jak midazolam (współczynnik 1,07; 95% CI 0,971-1,176) i propofol (współczynnik 1,00; 95% CI 0,922-1,075) w zakresie czasu do osiągnięcia docelowego zakresu sedacji¹⁰
• Skracała czas trwania mechanicznej wentylacji w porównaniu do midazolamu¹¹
• Skracała czas do ekstubacji w porównaniu zarówno do midazolamu, jak i propofolu¹²
• Umożliwiała łatwiejsze wybudzenie pacjentów, lepszą współpracę z personelem medycznym oraz dokładniejszą ocenę bólu w porównaniu do midazolamu i propofolu¹³

Profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi lekami sedacyjnymi

W aspekcie działań niepożądanych, u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę:

• Częściej występowało niedociśnienie i bradykardia, ale rzadziej tachykardia w porównaniu do pacjentów otrzymujących midazolam¹⁴
• Częściej występowała tachykardia, ale z podobną częstością niedociśnienie w porównaniu do pacjentów otrzymujących propofol¹⁵
• Obserwowano mniejsze nasilenie majaczenia mierzonego w skali CAM-ICU w porównaniu do midazolamu oraz słabsze działania niepożądane związane z majaczeniem w porównaniu do propofolu¹⁶

Istotną obserwacją jest zwiększone ryzyko niewystarczającej sedacji u pacjentów, u których trudno było osiągnąć odpowiedni poziom sedacji przy zastosowaniu standardowej terapii bezpośrednio przed zamianą leku.¹⁷

Wpływ na układ endokrynny

W porównawczym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z OIOM, częstość zahamowania wydzielania kortyzolu wynosiła:

• 0,5% u pacjentów leczonych deksmedetomidyną (n=778)
• 0% u pacjentów leczonych midazolamem (n=338)
• 0% u pacjentów leczonych propofolem (n=275)

Działanie to miało charakter łagodny w 1 przypadku i umiarkowany w 3 przypadkach.¹⁸

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność deksmedetomidyny u dzieci potwierdzono w badaniu z kontrolowaną dawką na oddziale intensywnej opieki medycznej, obejmującym dużą grupę pacjentów w wieku od 1 miesiąca do ≤17 lat w okresie pooperacyjnym. Około 50% pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagało pomocniczego podania midazolamu podczas okresu leczenia o medianie wynoszącej 20,3 godziny, nieprzekraczającego 24 godzin.¹⁹

Należy jednak zaznaczyć, że:

• Dane dotyczące leczenia trwającego powyżej 24 godzin nie są dostępne
• Dane dla noworodków (28-44 tydzień ciąży) są bardzo ograniczone i dotyczą wyłącznie małych dawek (≤ 0,2 mcg/kg m.c./h)
• Noworodki mogą wykazywać szczególną wrażliwość na bradykardiogenne działanie deksmedetomidyny w przypadku hipotermii oraz w warunkach niewydolności serca kompensowanej przyspieszoną czynnością serca

²⁰

Sedacja proceduralna / z zachowaniem świadomości

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny w sedacji pacjentów niezaintubowanych podczas zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.²¹

Badanie 1: Sedacja proceduralna w kontrolowanych warunkach anestezjologicznych

W pierwszym badaniu pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom w warunkach kontrolowanej opieki anestezjologicznej ze znieczuleniem miejscowym lub regionalnym byli randomizowani do trzech grup:

• Grupa otrzymująca deksmedetomidynę w dawce 1 μg/kg m.c. (n=129)
• Grupa otrzymująca deksmedetomidynę w dawce 0,5 μg/kg m.c. (n=134)
• Grupa placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=63)

²²

Dawkę wysycającą podawano przez 10 minut, a następnie stosowano infuzję podtrzymującą rozpoczynając od dawki 0,6 μg/kg m.c./h, którą można było dostosowywać w zakresie od 0,2 μg/kg m.c./h do 1 μg/kg m.c./h.²³

Skuteczność leku oceniano na podstawie odsetka pacjentów, którzy uzyskali docelowy poziom sedacji (w skali Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) bez konieczności podania doraźnej dawki midazolamu:

• 54% w grupie deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg m.c.
• 40% w grupie deksmedetomidyny w dawce 0,5 μg/kg m.c.
• 3% w grupie placebo

²⁴

Różnica ryzyka w odsetku pacjentów niewymagających podawania doraźnego midazolamu wynosiła:

• 48% (95% CI: 37% – 57%) dla deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg m.c. w porównaniu do placebo
• 40% (95% CI: 28% – 48%) dla deksmedetomidyny w dawce 0,5 μg/kg m.c. w porównaniu do placebo

²⁵

²⁶

Badanie 2: Intubacja z użyciem fiberoskopu w sedacji z zachowaną świadomością

W drugim badaniu oceniano pacjentów poddawanych intubacji za pomocą laryngoskopu światłowodowego w znieczuleniu miejscowym, z zachowaniem świadomości. Pacjenci byli randomizowani do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca deksmedetomidynę w dawce 1 μg/kg m.c. (n=55)
• Grupa placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=50)

²⁷

Protokół badania obejmował 10-minutową infuzję dawki wysycającej, a następnie podtrzymującą infuzję w dawce 0,7 μg/kg m.c./h.²⁸

Główny punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, którzy nie wymagali podania doraźnej dawki midazolamu dla osiągnięcia sedacji na poziomie ≥2 w skali Ramsay Sedation Scale:

• 53% pacjentów w grupie deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg m.c.
• 14% pacjentów w grupie placebo

²⁹

Różnica ryzyka w odsetku pacjentów niewymagających podania midazolamu wynosiła 43% (95% CI: 23% – 57%) dla deksmedetomidyny w stosunku do placebo.³⁰

Średnia dawka midazolamu stosowanego doraźnie wynosiła:

• 1,1 mg w grupie deksmedetomidyny
• 2,8 mg w grupie placebo

Różnica między grupami wynosiła -1,8 mg (95% CI: -2,7 do -0,86) na korzyść deksmedetomidyny.³¹