Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Denofix

Stosowanie leku Denofix (febuksostat) wymaga szczególnej uwagi lekarza i pacjenta ze względu na potencjalne zagrożenia związane z jego stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas terapii tym produktem leczniczym.¹

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) stosowanie febuksostatu wymaga szczególnej ostrożności. W badaniu CARES zaobserwowano zwiększoną liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych febuksostatem w porównaniu do grupy otrzymującej allopurynol. Jednakże w innym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST) wykazano, że częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, zarówno tych prowadzących do zgonu, jak i nieprowadzących do zgonu, była podobna w obu grupach terapeutycznych.²

W tej grupie pacjentów zaleca się:

• Zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia³
• Regularne monitorowanie stanu kardiologicznego pacjenta⁴

Reakcje alergiczne i nadwrażliwość

Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie, ale poważne reakcje alergiczne i nadwrażliwości. Szczególnie niebezpieczne są:⁵

• Zespół Stevensa-Johnsona – zagrażający życiu⁶
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka⁷
• Ostre reakcje anafilaktyczne lub wstrząs⁸
• Reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)⁹

Należy zauważyć, że powyższe reakcje występowały najczęściej w pierwszych miesiącach terapii. Istotne jest, że u części pacjentów z tymi reakcjami wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i/lub nadwrażliwość na allopurynol.¹⁰

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym DRESS, mogą przebiegać z:¹¹

• Gorączką¹²
• Zaburzeniami hematologicznymi¹³
• Zaburzeniami czynności nerek¹⁴
• Zaburzeniami czynności wątroby¹⁵

Istotne zalecenia dla lekarza prowadzącego:

1. Należy poinformować pacjenta o objawach reakcji alergicznych¹⁶
2. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów nadwrażliwości¹⁷
3. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy natychmiast przerwać leczenie febuksostatem¹⁸
4. Wczesne odstawienie leku zapewnia lepsze rokowanie¹⁹
5. Ponowne wdrożenie leczenia febuksostatem u pacjenta, u którego wystąpiła reakcja nadwrażliwości, jest niedopuszczalne²⁰

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej)

Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem należy wziąć pod uwagę ryzyko zaostrzenia objawów dny moczanowej. Jest to spowodowane zmianami stężenia kwasu moczowego w surowicy i uwalnianiem moczanu ze złogów tkankowych.²¹

Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia febuksostatem:

• Nie należy rozpoczynać terapii febuksostatem podczas ostrego napadu dny – należy poczekać do jego całkowitego ustąpienia²²
• Zalecana jest profilaktyka przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, przy użyciu:²³
  • Niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)²⁴
  • Kolchicyny²⁵

W przypadku wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem:²⁶

• Nie należy przerywać leczenia febuksostatem²⁷
• Zaostrzenie można leczyć równocześnie, dostosowując terapię indywidualnie²⁸
• Długotrwałe stosowanie febuksostatu zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny²⁹

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów z przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia ksantyny w moczu i tworzenia się jej złogów w drogach moczowych. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z:³⁰

• Nowotworami złośliwymi³¹
• Poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu³²
• Zespołem Lescha-Nyhana³³

Ze względu na brak wystarczających danych klinicznych, nie zaleca się stosowania febuksostatu w tych populacjach pacjentów.³⁴

Istotne interakcje lekowe

Merkaptopuryna lub azatiopryna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania febuksostatu z merkaptopuryną lub azatiopryną. Jest to spowodowane hamowaniem przez febuksostat aktywności oksydazy ksantynowej (XO), co może prowadzić do:³⁵

• Zwiększenia stężenia merkaptopuryny lub azatiopryny w osoczu³⁶
• Ciężkiej toksyczności³⁷

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tych leków, zaleca się:³⁸

• Zmniejszenie dawki merkaptopuryny lub azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniej³⁹
• Ścisłe monitorowanie pacjenta⁴⁰
• Dostosowanie dawek merkaptopuryny lub azatiopryny na podstawie odpowiedzi na leczenie i objawów toksyczności⁴¹

Teofilina

Badania na zdrowych ochotnikach wykazały brak interakcji farmakokinetycznej między febuksostatem w dawce 80 mg a pojedynczą dawką 400 mg teofiliny.⁴²

Febuksostat w dawce 80 mg może być bezpiecznie stosowany u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka wzrostu stężenia teofiliny w osoczu.⁴³

Należy podkreślić, że brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w dawce 120 mg z teofiliną.⁴⁴

Pacjenci po przeszczepach narządów

Ze względu na brak odpowiedniego doświadczenia klinicznego, nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów narządów.⁴⁵

Zaburzenia wątroby

W trakcie badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%).⁴⁶

Zaleca się wykonanie testu czynnościowego wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem⁴⁷
• Okresowo podczas leczenia, zgodnie z oceną kliniczną⁴⁸

Zaburzenia tarczycy

W długotrwałych badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (> 5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem.⁴⁹

Podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności oraz regularne monitorowanie funkcji tarczycy.⁵⁰

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Tabletki Denofix zawierają laktozę (76,50 mg laktozy jednowodnej w jednej tabletce powlekanej 80 mg).⁵¹ Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami:⁵²

• Nietolerancją galaktozy⁵³
• Brakiem laktazy⁵⁴
• Zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁵⁵

Zawartość sodu

Produkt Denofix zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu” i nie stanowi zagrożenia dla pacjentów na diecie niskosodowej.⁵⁶