Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu

Febuksostat, dostępny w preparacie Denofix w postaci tabletek powlekanych zawierających 80 mg substancji czynnej, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 10 mg do 120 mg. Powyżej dawki 120 mg (do 300 mg) obserwuje się nieproporcjonalny wzrost wartości AUC. Podczas regularnego podawania dawek w zakresie 10-240 mg co 24 godziny, nie stwierdza się znaczącej kumulacji leku w organizmie. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 5-8 godzin¹.

Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne populacyjne przeprowadzone wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową przyjmujących febuksostat w dawkach 40-240 mg na dobę wykazały, że parametry farmakokinetyczne leku u tych pacjentów są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników. Potwierdza to, że zdrowi ochotnicy stanowią reprezentatywną grupę do oceny właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych febuksostatu w populacji pacjentów z dną moczanową².

Wchłanianie leku

Febuksostat jest szybko i skutecznie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po 1,0-1,5 godziny. Stopień wchłaniania wynosi co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Należy zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność febuksostatu w postaci tabletek nie została dotychczas określona³.

Przyjmowanie leku z posiłkiem bogatym w tłuszcze wpływa na parametry farmakokinetyczne. Wielokrotne dawki 80 mg raz na dobę lub pojedyncza dawka 120 mg przyjęte z wysokotłuszczowym posiłkiem powodują zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz redukcję wartości AUC o 18% i 16%. Pomimo tych zmian, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną mierzoną procentowym zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy (przy dawce wielokrotnej 80 mg). Dlatego febuksostat może być przyjmowany niezależnie od posiłków⁴.

Dystrybucja leku

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) po podaniu doustnym dawek 10-300 mg waha się w zakresie od 29 l do 75 l. Lek w znacznym stopniu (99,2%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, a wskaźnik ten pozostaje stały w zakresie stężeń osiąganych przy dawkach 80 mg i 120 mg. Metabolity aktywne febuksostatu również wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący od 82% do 91%⁵.

Metabolizm febuksostatu

Febuksostat podlega intensywnemu metabolizmowi przez dwa główne szlaki: koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację przy udziale układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej⁶.

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity utleniające są tworzone głównie przez enzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, natomiast glukuronid febuksostatu powstaje głównie przy udziale enzymów UGT 1A1, 1A8 i 1A9⁷.

Eliminacja febuksostatu

Febuksostat jest eliminowany dwoma drogami: przez wątrobę i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem ¹⁴C, około 49% dawki wykryto w moczu w następujących formach: niezmienionej substancji czynnej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Pozostałe 45% dawki leku stwierdzano w kale jako: niezmienioną substancję czynną (12%), acyloglukuronid substancji czynnej (1%), znane metabolity utleniające i ich koniugaty (25%) oraz inne nieznane metabolity (7%)⁸.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wielokrotne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodna, umiarkowana, ciężka) nie wpływało na wartość Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Natomiast średnia całkowita wartość AUC zwiększała się około 1,8-krotnie, z 7,5 μg⋅h/ml u osób z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC aktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Mimo tych zmian, modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek⁹.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, wielokrotne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg nie powodowało znaczących zmian wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), gdyż nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów¹⁰.

Wpływ wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne

Wielokrotne doustne podawanie febuksostatu osobom w podeszłym wieku nie wykazało znaczących różnic w wartościach AUC dla febuksostatu i jego metabolitów w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami badań¹¹.

W odniesieniu do płci, po wielokrotnym podaniu doustnym febuksostatu stwierdzono wyższe wartości Cmax i AUC u kobiet w porównaniu z mężczyznami – odpowiednio o 24% i 12%. Jednakże po skorygowaniu tych wartości względem masy ciała, różnice między płciami zanikały. Z tego powodu nie jest wymagana modyfikacja dawki związana z płcią pacjenta¹².

Tabelaryczne zestawienie parametrów farmakokinetycznych febuksostatu