Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Curatoderm 4,17 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Curatoderm

Takalcytol, substancja czynna preparatu Curatoderm, wykazuje aktywność biologiczną w wyjątkowo niskich dawkach. Maksymalna dawka terapeutyczna dla osoby o masie 60 kg, przy założeniu 1% wchłaniania, wynosi zaledwie 0,003 µg/kg masy ciała, co zbliżone jest do dawki nie wywołującej efektów obserwowanych w badaniach toksyczności przewlekłej. Istotne jest, że już przy nieco wyższych dawkach obserwowano ogólnoustrojowe działania charakterystyczne dla witaminy D3, co uniemożliwia określenie precyzyjnego przedziału bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Curatoderm.¹

Toksyczność ostra

W przeprowadzonych badaniach toksyczności ostrej takalcytolu na modelach zwierzęcych wykazano zróżnicowane wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) w zależności od drogi podania. U myszy i szczurów LD50 wynosi około 3200 µg/kg po podaniu doustnym, od 559 do 1086 µg/kg po podaniu dożylnym oraz od 100 do 420 µg/kg po podaniu podskórnym. Objawy toksyczności ostrej związane są bezpośrednio z hiperkalcemią i obejmują podwyższone stężenie wapnia i fosforanów nieorganicznych w surowicy i moczu, a także odkładanie się złogów wapnia w kanalikach nerkowych, naczyniach wieńcowych, aorcie oraz innych narządach.²

Toksyczność podostra i przewlekła

Ocena toksyczności podostrej i przewlekłej takalcytolu została przeprowadzona w kilku modelach doświadczalnych na szczurach i psach. U szczurów wykonano badania z wykorzystaniem następujących schematów podawania:

• Podanie podskórne (biodostępność 95-100%) w dawce 0,5 µg/kg przez 3 miesiące
• Podanie podskórne w dawce 0,1 µg/kg przez 12 miesięcy
• Podanie przezskórne (biodostępność około 30%) w dawce do 5 µg/kg przez 3 miesiące

W powyższych badaniach na szczurach ustalono, że dawka nie wywołująca efektu (NOEL – No Observed Effect Level) wynosiła odpowiednio 0,004, 0,004 i 0,008 µg/kg masy ciała.

U psów przeprowadzono badania z podskórnym podaniem takalcytolu w dawkach:

• Do 0,5 µg/kg przez okres 3 miesięcy
• Do 0,025 µg/kg przez okres 12 miesięcy

W badaniach na psach dawka nie wywołująca efektu (NOEL) wynosiła odpowiednio 0,02 i 0,01 µg/kg masy ciała.

Zastosowanie wyższych dawek prowadziło do wystąpienia szeregu objawów toksycznych, takich jak: hiperkalcemia, hiperfosfatemia, złogi wapniowe w kanalikach nerkowych, przerost tkanki kostnej (kości udowej, mostka) oraz wtórne powikłania narządowe. Powikłania te obejmowały złogi wapniowe w aorcie, tętnicach wieńcowych, tchawicy, oskrzelach, rogówce i żołądku, a także atrofię grasicy, śledziony, wątroby i narządów płciowych. Efektem specyficznym dla gryzoni było wydłużenie siekaczy.³

Mutagenność i karcynogenność

Potencjał mutagenny takalcytolu oceniano za pomocą standardowych testów genotoksyczności. Przeprowadzone badania obejmowały test Amesa oraz test mutacji chromosomalnych, które nie wykazały potencjału mutagennego substancji czynnej. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań oceniających potencjalne działanie karcynogenne takalcytolu.⁴

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzono na dwóch modelach zwierzęcych – szczurach i królikach. Substancję czynną podawano zwierzętom drogą podskórną. Uzyskane wyniki nie wykazały potencjału embriofetotoksycznego takalcytolu, nie zaobserwowano również negatywnego wpływu poporodowego na potomstwo ani zaburzeń płodności.

Dodatkowo przeprowadzono badania oceniające zdolność takalcytolu do przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka matki u szczurów. Analizy wykazały, że stężenia substancji czynnej oznaczone zarówno w organizmie płodu, jak i w mleku matki były znacząco niższe w porównaniu do stężeń oznaczonych w osoczu matki, co może sugerować ograniczoną ekspozycję płodu i noworodka na działanie leku.⁵