Właściwości farmakokinetyczne leku Crosuvo Plus

Produkt leczniczy Crosuvo Plus stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: rozuwastatyny i ezetymibu, stosowanych w leczeniu hipercholesterolemii. Właściwości farmakokinetyczne obu składników zostały dokładnie przebadane zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Crosuvo Plus, uwzględniającą jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Interakcje farmakokinetyczne składników leku

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibu (10 mg) prowadzi do 1,2-krotnego zwiększenia wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy podkreślić, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między tymi substancjami czynnymi, co może mieć wpływ na profil działań niepożądanych.²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po około 5 godzinach. Jej bezwzględna biodostępność wynosi około 20%, co oznacza, że tylko 1/5 podanej dawki dociera do krążenia systemowego.³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce jej działania – zarówno syntezy cholesterolu, jak i usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja ta wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami, w około 90%.⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). Badania metabolizmu prowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w jej metabolizmie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁵

Do głównych metabolitów rozuwastatyny należą pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N-demetylowane wykazują aktywność niższą o około 50% w porównaniu z rozuwastatyną, natomiast metabolity laktonowe są uważane za nieaktywne klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA w krwiobiegu.⁶

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu wyższych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności 21,7%).⁷

Istotnym aspektem farmakokinetyki rozuwastatyny jest mechanizm jej transportu do wątroby. Wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pomocą transportera błonowego OATP-C, który odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Liniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co oznacza, że lek wykazuje farmakokinetykę liniową. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak akumulacji leku przy dawkowaniu raz na dobę.⁹

Farmakokinetyka rozuwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była zbliżona do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.¹⁰

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w farmakokinetyce rozuwastatyny u osób różnych ras:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) występuje około 2-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max w porównaniu z rasą kaukaską¹¹
• U Azjatów pochodzenia hinduskiego występuje około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max¹²
• Badania farmakokinetyczne w populacji rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce¹³

Wpływ niewydolności nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że:

• Zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu krwi¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników¹⁵
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników¹⁶

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu zaobserwowano następujące zależności:

• Nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 7 punktów lub mniej¹⁷
• U dwóch pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 8 i 9 punktów stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z niższym wynikiem oceny w tej skali¹⁸
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha powyżej 9 punktów¹⁹

Wpływ polimorfizmów genetycznych

W dystrybucji inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, istotną rolę odgrywa czynność białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi w genach kodujących SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁰

Pojedyncze polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż swoiste genotypowanie nie jest rutynowo prowadzone w praktyce klinicznej, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się zastosowanie mniejszej dobowej dawki produktu leczniczego Crosuvo Plus.²¹

Dzieci i młodzież

Nie określono w pełni parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym prowadzonym z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) w grupie 18 dzieci wykazano, że ekspozycja u dzieci i młodzieży wydaje się być porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki wskazują, że nie oczekuje się dużego odchylenia od proporcjonalności dawki.²²

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronianu ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (C_max) obserwuje się w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu oraz 4–12 godzin w przypadku ezetymibu.²³

Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach odpowiednich do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować niezależnie od posiłku.²⁴

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88–92%, co wskazuje na bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, szczególnie w przypadku samego ezetymibu.²⁵

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).²⁶

Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.²⁷

Eliminacja ezetymibu

Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego izotopem ¹⁴C (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.²⁸

Farmakokinetyka ezetymibu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Wiek i płeć mają wpływ na farmakokinetykę ezetymibu:

• Stężenia w osoczu całkowitego ezetymibu są około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) niż u młodszych pacjentów (18–45 lat), jednak nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i u osób młodszych leczonych ezetymibem²⁹
• U kobiet stwierdzono nieco większe (o około 20%) stężenia w osoczu całkowitego ezetymibu niż u mężczyzn, jednak nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profilu bezpieczeństwa³⁰

W związku z powyższym, u pacjentów w podeszłym wieku i w zależności od płci nie jest wymagane dostosowanie dawki.³¹

Wpływ niewydolności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średni CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu uległa zwiększeniu około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³²

Warto jednak odnotować, że u dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki oraz otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) narażenie na całkowity ezetymib było 12-krotnie większe, co wskazuje na istotne interakcje lekowe u pacjentów po przeszczepieniu stosujących jednocześnie wiele leków.³³

Wpływ niewydolności wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę ezetymibu jest zróżnicowany i zależy od stopnia zaawansowania choroby wątroby:

• Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu uległa zwiększeniu około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi³⁴
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha), którym podawano dawki wielokrotne (10 mg na dobę) przez 14 dni, stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1 a dniem 14, w porównaniu ze zdrowymi osobami³⁵

Ze względu na powyższe obserwacje, nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ponieważ wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest znany, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów.³⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.³⁷

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników Crosuvo Plus