Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Crosuvo Plus, jako preparat zawierający rozuwastatynę i ezetymib, wykazuje liczne interakcje z innymi lekami, które należy brać pod uwagę podczas planowania terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji w podziale na kategorie kliniczne.¹

Skojarzenia przeciwwskazane

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje średnio 7-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny w porównaniu do zdrowych ochotników, przy czym nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Równoczesne stosowanie Crosuvo Plus z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane.²

W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek po przeszczepieniu nerki, otrzymujących cyklosporynę, ekspozycja na całkowity ezetymib była nawet 12-krotnie większa.³

Gemfibrozyl i inne fibraty: Stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane podczas jednoczesnego stosowania fibratu.⁴

Niezalecane połączenia

Inhibitory proteazy: Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest w pełni poznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny oraz połączenia dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom spowodowało około trzy- i siedmiokrotne zwiększenie wartości AUC i Cmax rozuwastatyny.⁵

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważyć jedynie po starannym dostosowaniu dawki rozuwastatyny na podstawie spodziewanego zwiększenia ekspozycji. Należy podkreślić, że złożony produkt leczniczy Crosuvo Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek poszczególnych składników w postaci oddzielnych produktów możliwe jest zastosowanie produktu złożonego.⁶

Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypompowującego BCRP. Jednoczesne stosowanie Crosuvo Plus z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii.⁷

Gemfibrozyl i inne produkty obniżające stężenia lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA.⁸

U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib lekarze powinni być świadomi możliwego ryzyka kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jeśli podejrzewa się kamicę żółciową u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat, wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia.⁹

Kwas fusydowy: Jednoczesne podawanie kwasu fusydowego stosowanego ogólnoustrojowo i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym przypadków zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli leczenie kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas podawania kwasu fusydowego.¹⁰

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zmniejszającej kwaśność soku żołądkowego, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.¹¹

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za klinicznie istotne.¹²

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie wartości AUC₀₋t dla rozuwastatyny o 20% i zmniejszenie wartości Cmax o 30%. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelit przez erytromycynę.¹³

Enzymy cytochromu P450: Badania in vitro i in vivo wykazały, że rozuwastatyna nie jest istotnym inhibitorem ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).¹⁴

Ezetymib nie indukuje aktywności enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.¹⁵

Antagoniści witaminy K: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny) może spowodować zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może spowodować obniżenie INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednie kontrolowanie wartości INR.¹⁶

Istnieją doniesienia dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów, którzy otrzymywali ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. Dlatego jeśli Crosuvo Plus jest jednocześnie stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartość INR.¹⁷

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu — o 34%. Przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego należy uwzględnić zwiększone stężenia w osoczu. W przypadku HTZ brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania.¹⁸

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. W wyniku tej interakcji po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein niskiej gęstości (LDL-C) może ulec osłabieniu.¹⁹

Tikagrelor: Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne podawanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do obniżenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek oraz aktywności CPK podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny.²⁰

Dostosowanie dawki rozuwastatyny przy interakcjach

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy odpowiednio dostosować. Gdy spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja nie przekraczała wartości uzyskiwanej po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg bez substancji wchodzących z nią w interakcje.²¹

Na przykład, należy podawać 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).²²

Interakcje leku Crosuvo Plus z alkoholem

Brak jest szczegółowych badań klinicznych oceniających bezpośrednie interakcje między lekiem Crosuvo Plus a alkoholem. Jednakże, jak w przypadku większości leków hipolipemizujących, równoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Crosuvo Plus należy ograniczyć ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności.

Alkohol może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów leczonych statynami, co może prowadzić do wzrostu aktywności enzymów wątrobowych. Ponadto, spożywanie alkoholu może prowadzić do zmian w stężeniu lipidów, co może wpływać na skuteczność leczenia hipolipemizującego.

Pacjentom leczonym produktem Crosuvo Plus zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję, aby zminimalizować potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby i zapewnić optymalną skuteczność terapii.

Tabela interakcji leku Crosuvo Plus