Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przeprowadzone badania przedkliniczne etorykoksybu, substancji czynnej produktu leczniczego Coxitex, dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania w zakresie potencjału genotoksycznego, rakotwórczego, wpływu na przewód pokarmowy oraz aspektów związanych z reprodukcją i rozwojem płodu.¹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania niekliniczne nie wykazały genotoksycznego działania etorykoksybu, co sugeruje brak potencjału do uszkadzania materiału genetycznego komórek.² W zakresie potencjału rakotwórczego, wyniki różniły się w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych. U myszy etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego.³

Natomiast u szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lata, w dawkach przekraczających ponad dwukrotnie dobową dawkę stosowaną u ludzi (90 mg), biorąc pod uwagę ekspozycję układową, zaobserwowano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków pęcherzykowych tarczycy.⁴ Istotne jest jednak, że rozwój tych gruczolaków uznano za następstwo indukcji enzymu CYP w wątrobie szczurów, co zachodzi w mechanizmie specyficznym dla tego gatunku.⁵ Warto podkreślić, że etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co wskazuje na gatunkowo-specyficzny charakter obserwowanych zmian.⁶

Wpływ na przewód pokarmowy

Badania przedkliniczne wykazały zależność między toksycznym działaniem etorykoksybu na przewód pokarmowy a zwiększaniem dawki i wydłużaniem okresu stosowania substancji.⁷ W krótkoterminowym 14-tygodniowym badaniu toksyczności, etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów przy stężeniach przekraczających te osiągane po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁸

W badaniach długoterminowych, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach etorykoksybu porównywalnych do osiąganych po zastosowaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁹ Natomiast u psów, przy stężeniach większych niż terapeutyczne, stwierdzano zarówno zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, jak i zaburzenia czynności nerek.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, etorykoksyb nie wykazywał działania teratogennego przy dawkach do 15 mg/kg masy ciała na dobę (około 1,5 raza większych od dawki dobowej 90 mg stosowanej u ludzi, w oparciu o narażenie układowe).¹¹

U królików zaobserwowano bardziej złożone efekty. Przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania dawki dobowej 90 mg u ludzi, odnotowano zwiększenie występowania zaburzeń układu sercowo-naczyniowego związanych z podawaniem leku.¹² Obserwowano również występowanie deformacji zewnętrznych i w obrębie układu kostnego płodów, jednak nie były one związane z podawaniem etorykoksybu.¹³

Zarówno u szczurów, jak i u królików, stwierdzono zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotności narażenia występującego u ludzi.¹⁴

Przenikanie do mleka i wpływ na rozwój młodych osobników

Badania wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów, osiągając w nim stężenie dwukrotnie wyższe niż stężenie w osoczu.¹⁵ Zaobserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.¹⁶ Dane te wskazują na potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu etorykoksybu na rozwój osobników karmiony mlekiem matki zawierającym tę substancję.