Właściwości farmakodynamiczne leku Coxitex

Etorykoksyb, substancja czynna preparatu Coxitex, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, której przypisano kod ATC: M01AH05. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz danych dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez istotnego wpływu na aktywność COX-1. Ważnym jest podkreślenie, że etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn i występuje w dwóch izoformach: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę mediatorów prostanoidowych związanych z bólem, stanem zapalnym i gorączką. COX-2 pełni również istotne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w procesach owulacji, implantacji zarodka, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego. Może także brać udział w procesie gojenia wrzodów, choć dokładna rola COX-2 w gojeniu wrzodów u ludzi nie została jednoznacznie ustalona.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu oraz poprawie oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Efekt terapeutyczny obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on przez okres do 52 tygodni. Badania z użyciem etorykoksybu w dawce 30 mg również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia.⁴

W badaniach porównujących różne dawki wykazano, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie lepszą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę skutecznie zmniejszał ból, stan zapalny i poprawiał zdolność do poruszania się. Korzystny efekt utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie okazały się skuteczniejsze od placebo, przy czym dawka 90 mg wykazała większą skuteczność w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (ze średnią poprawą -2,71 mm w 100 mm wizualnej skali analogowej; 95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁶

Dna moczanowa

W leczeniu ostrych ataków dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, stosowany przez 8 dni, skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Efektywność była porównywalna z indometacyną podawaną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Co istotne, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia terapii.⁷

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę wykazał znamienną skuteczność w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, powodując istotną poprawę w zakresie bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz funkcji ruchowej. Korzyści kliniczne obserwowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres badania.⁸

W drugim badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu wykazano podobną skuteczność obu dawek w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których dawka 60 mg nie zapewniała właściwego działania przez 6 tygodni, zwiększenie do 90 mg na dobę skutkowało lepszą kontrolą bólu kręgosłupa (średnia poprawa o -2,70 mm w wizualnej skali analogowej; 95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁹

Ból pooperacyjny

W badaniu bólu pooperacyjnego związanego z zabiegami stomatologicznymi etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał skuteczność porównywalną z ibuprofenem w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) i wyższą od paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001) w zakresie zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6). Mediana czasu do zauważalnego złagodzenia bólu po podaniu etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut.<sup data-drug="Coxitex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P10

Odsetek pacjentów wymagających przyjęcia leków doraźnych w ciągu pierwszych 24 godzin wyniósł: 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną 600 mg/60 mg oraz 76,2% w grupie placebo.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) był prospektywnym programem oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, obejmującym dane z trzech randomizowanych badań klinicznych: MEDAL, EDGE II i EDGE. Łącznie w programie uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie do 42,3 miesiąca).¹²

Badanie MEDAL objęło 17 804 pacjentów z ChZS i 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca. W badaniach EDGE i EDGE II oceniano przede wszystkim tolerancję ze strony przewodu pokarmowego przy stosowaniu etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.¹³

Główne wnioski z programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa:

• Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem.¹⁴
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej u pacjentów leczonych etorykoksybem niż diklofenakiem, a efekt ten był zależny od dawki.¹⁵
• Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby występowały znacznie częściej w grupie diklofenaku niż etorykoksybu.¹⁶

Szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna dla etorykoksybu i diklofenaku. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami zarówno w całkowitej populacji, jak i w podgrupach pacjentów z różnym wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁷

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności¹⁸

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowita były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁹

Wpływ na czynność serca i nerek

U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL występowało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. W badaniu tym częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku.²⁰

W odniesieniu do zastoinowej niewydolności serca zaobserwowano:

• Porównywalną częstość działań niepożądanych w grupie etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg
• Większą częstość w grupie etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg vs diklofenak 150 mg w podgrupie pacjentów z ChZS)²¹
• Nieznacznie większą częstość potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem 150 mg²²

Częstość przerwania leczenia z powodu obrzęków była większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku i wykazywała zależność od dawki (statystycznie istotna dla dawki 90 mg, nieistotna dla dawki 60 mg).²³

W całym programie badawczym MEDAL częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym wynosiła do 2,6%, z powodu obrzęków do 1,9%, a z powodu zastoinowej niewydolności serca do 1,1%, z większą częstością w grupie etorykoksybu 90 mg niż 60 mg.²⁴

Bezpieczeństwo dla przewodu pokarmowego

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL stwierdzono istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Wskaźniki przerwania leczenia z tych powodów na 100 pacjentolat wynosiły: 3,23 vs 4,96 w badaniu MEDAL, 9,12 vs 12,28 w badaniu EDGE i 3,71 vs 4,81 w badaniu EDGE II (odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku).²⁵

Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości powikłanych zdarzeń żołądkowo-jelitowych ani w podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego.²⁶

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień) wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).²⁷

Szczególną korzyść ze stosowania etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w zakresie bezpieczeństwa dla górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat), u których wskaźnik występowania zdarzeń wyniósł 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu i 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku.²⁸

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między etorykoksybem a diklofenakiem.²⁹

Bezpieczeństwo dla wątroby

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W ramach programu MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów leczonych diklofenakiem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001). Należy jednak zauważyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie była uznawana za ciężkie.<sup data-drug="Coxitex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 30

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych poza programem MEDAL, obejmujących około 3100 pacjentów przyjmujących etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni, nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem, placebo i NLPZ innymi niż naproksen. Jednak częstość tych zdarzeń była większa u pacjentów leczonych etorykoksybem w porównaniu z naproksenem 500 mg dwa razy na dobę.³¹

Różnica w aktywności antyagregacyjnej między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym. Inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (i prawdopodobnie śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy, co może mieć konsekwencje dla układu sercowo-naczyniowego.³²

Bezpieczeństwo dla przewodu pokarmowego w badaniach z oceną endoskopową

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z oceną endoskopową łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych naproksenem 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem 800 mg trzy razy na dobę. Jednocześnie, częstość występowania wrzodów była większa w grupie etorykoksybu niż placebo.³³

Wpływ na czynność nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z użyciem placebo oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat na diecie niskosodowej. Etorykoksyb, celekoksyb i naproksen miały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki. Wszystkie aktywne leki powodowały zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksyb powodował istotnie statystycznie większy wzrost ciśnienia w dniu 14. leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem (średnia zmiana dla ciśnienia skurczowego: etorykoksyb 7,7 mmHg, celekoksyb 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).³⁴