Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki zmniejszające stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA01). Jest to substancja o kluczowym znaczeniu w leczeniu zaburzeń lipidowych, szczególnie w kontekście prewencji chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana jest w postaci nieaktywnego laktonu, który po przyjęciu doustnym ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu. Jest to kluczowy, ograniczający szybkość etap w procesie biosyntezy cholesterolu.²

Mechanizm lipidowy symwastatyny obejmuje zmniejszanie zarówno prawidłowych, jak i podwyższonych stężeń cholesterolu LDL. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i są metabolizowane głównie przez receptory o wysokim powinowactwie do LDL. Działanie symwastatyny prowadzące do redukcji stężenia LDL może przebiegać dwutorowo: poprzez zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji VLDL oraz przez pobudzenie receptorów LDL, co skutkuje zmniejszonym wytwarzaniem i nasilonym usuwaniem cholesterolu LDL.³

Terapia symwastatyną prowadzi również do znaczącego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo lek umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL oraz obniża stężenie triglicerydów w osoczu. W efekcie tych działań dochodzi do korzystnej modyfikacji wskaźników lipidowych – zmniejszenia stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u pacjentów z dużym ryzykiem lub istniejącą chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu dużych, randomizowanych badań klinicznych, które wykazały znaczącą redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniano efekty leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z hiperlipidemią lub bez, ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, inną zarostową chorobą naczyń lub cukrzycą. Badanie trwało około 5 lat, a pacjenci otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (10 269 osób) lub placebo (10 267 osób).⁵

Na początku badania stężenie cholesterolu LDL u pacjentów przedstawiało się następująco:

• 6793 pacjentów (33%) – poniżej 116 mg/dl
• 5063 pacjentów (25%) – w zakresie od 116 do 135 mg/dl
• 8680 pacjentów (42%) – powyżej 135 mg/dl

⁶

Symwastatyna w dawce dobowej 40 mg w porównaniu z placebo wykazała znaczące zmniejszenie ryzyka zgonów ze wszystkich przyczyn – 12,9% (1328 pacjentów) w grupie leczonej symwastatyną wobec 14,7% (1507 pacjentów) w grupie placebo (p=0,0003), co przekłada się na 18% redukcję wskaźnika zgonów z przyczyn wieńcowych (5,7% vs 6,9%, p=0,0005; bezwzględna redukcja ryzyka 1,2%). Natomiast redukcja liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych nie osiągnęła istotności statystycznej.⁷

Dodatkowo, symwastatyna zmniejszała:⁸

• ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zgony z przyczyn wieńcowych i zawały mięśnia sercowego bez zgonu) o 27% (p<0,0001)
• konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) o 30% (p<0,0001)
• konieczność rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń o 16% (p=0,006)
• ryzyko udaru o 25% (p<0,0001), dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p<0,0001)

Co istotne, w podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała o 21% (p=0,0293) ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń, łącznie z zabiegami rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabieg chirurgiczny lub angioplastyka), amputacji kończyn czy owrzodzenia nóg.⁹

Szczególnie ważnym aspektem badania HPS jest fakt, że zmniejszenie liczby zdarzeń było zbliżone we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, obecności nadciśnienia tętniczego oraz – co niezwykle istotne – również u pacjentów z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.¹⁰

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Badanie 4S miało na celu ocenę wpływu leczenia symwastatyną na całkowitą umieralność u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). To randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą trwało średnio około 5,4 roku.¹¹

Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego stosowali dietę, otrzymywali standardowe leki oraz symwastatynę w dawce dobowej od 20 do 40 mg (n=2221) lub placebo (n=2223). Wyniki badania wykazały, że symwastatyna:¹²

• zmniejszyła ryzyko zgonów ogółem o 30% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,3%)
• zmniejszyła ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej o 42% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,5%)
• zmniejszyła ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgony z powodu choroby niedokrwiennej i zawały mięśnia sercowego bez zgonu, potwierdzone w trakcie hospitalizacji i nieme) o 34%
• zmniejszyła ryzyko śmiertelnych i niezakończonych zgonem epizodów niedokrwiennych mózgu (udarów i przemijających epizodów niedokrwienia) o 28%

W badaniu nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami w częstości zgonów niezwiązanych z układem krążenia.¹³

Badanie SEARCH

Badanie SEARCH (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) przeprowadzono z udziałem 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Celem badania było porównanie skuteczności leczenia symwastatyną w dawce 80 mg wobec 20 mg w zapobieganiu istotnym zdarzeniom naczyniowym (MVE – major vascular events).¹⁴

Istotne zdarzenia naczyniowe definiowano jako: zakończoną zgonem chorobę niedokrwienną serca (CHD), niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu albo konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic obwodowych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,7 roku.¹⁵

Wyniki badania nie wykazały znaczącej różnicy między grupami w odniesieniu do występowania MVE: w grupie przyjmującej 20 mg symwastatyny wystąpiło 1553 zdarzeń (25,7%), a w grupie otrzymującej 80 mg – 1477 zdarzeń (24,5%), przy ryzyku względnym wynoszącym 0,94 (95% CI: 0,88 do 1,01). Bezwzględna różnica stężenia cholesterolu LDL między dwiema grupami w przebiegu badania wyniosła 0,35±0,01 mmol/l.¹⁶

Profil bezpieczeństwa okazał się zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg wobec 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszych latach leczenia, a w kolejnych latach częstość miopatii utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.¹⁷

Hipercholesterolemia pierwotna i złożona hiperlipidemia

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach dobowych u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały następujące średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL:

• dawka 10 mg – zmniejszenie o 30%
• dawka 20 mg – zmniejszenie o 38%
• dawka 40 mg – zmniejszenie o 41%
• dawka 80 mg – zmniejszenie o 47%

¹⁸

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią leczonych symwastatyną w dawkach dobowych 40 mg i 80 mg, zaobserwowano:

• medianę zmniejszenia stężenia triglicerydów o odpowiednio 28% i 33% (w porównaniu do 2% dla grupy placebo)
• średnie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o odpowiednio 13% i 16% (w grupie placebo 3%)

¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny u dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (HeFH) została potwierdzona w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą. Badanie obejmowało 175 pacjentów (99 chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera i 76 dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku).²⁰

Warunkiem włączenia do badania było wyjściowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C >189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców. Pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie początkowe).²¹

Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę, wieczorem) zostało zaprojektowane stopniowo:

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• następnie 40 mg

²²

Do trwającego 24 tygodnie rozszerzonego badania wybrano 144 pacjentów, którzy albo kontynuowali leczenie symwastatyną w dawce 40 mg, albo otrzymywali placebo.²³

Wyniki leczenia w populacji pediatrycznej

Symwastatyna skutecznie zmniejszała stężenie w osoczu LDL-C, TG i ApoB. Po 24 tygodniach leczenia średnie uzyskane stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres od 64,0 do 289,0 mg/dl) w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres od 128,0 do 334,0 mg/dl) w grupie placebo.²⁴

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach zwiększanych w odstępach 8-tygodniowych od 10 mg, 20 mg aż do 40 mg na dobę) zaobserwowano:²⁵

• zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo zwiększenie w stosunku do wartości początkowych o 1,1%)
• zmniejszenie stężenia ApoB o 32,4% (grupa placebo 0,5%)
• zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (grupa placebo 3,2%)
• zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (grupa placebo 3,6%)

Wyniki badania rozszerzonego oceniane po 48 tygodniach były zbliżone do obserwowanych w badaniu początkowym.²⁶

Należy podkreślić, że długofalowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH nie są znane. Nie badano również bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 40 mg na dobę w tej grupie wiekowej. Nie ustalono także długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym.²⁷