Właściwości farmakokinetyczne leku Cogiton ODT

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych chlorowodorku donepezylu, substancji czynnej leku Cogiton ODT, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (10 mg).¹

Wchłanianie

Chlorowodorek donepezylu po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 3-4 godzin. Parametry farmakokinetyczne wykazują liniowość – zarówno stężenie w osoczu krwi, jak i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku.²

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest końcowy okres półtrwania, który dla chlorowodorku donepezylu wynosi około 70 godzin. Ten długi okres półtrwania ma znaczące implikacje kliniczne, gdyż prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego przy wielokrotnym podawaniu pojedynczych dawek dobowych. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia terapii.³

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie leku w osoczu oraz powiązane z nim właściwości farmakodynamiczne charakteryzują się niewielką zmiennością w ciągu doby. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania chlorowodorku donepezylu, co stanowi istotną zaletę kliniczną.⁴

Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 95%. W przeciwieństwie do leku macierzystego, stopień wiązania jego aktywnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza pozostaje nieznany.⁵

Dokładna dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkanek organizmu nie została kompletnie zbadana. Jednak badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie leku (5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego 14C) wykazały, że po 240 godzinach od podania pojedynczej dawki, około 28% znakowanego związku pozostało niewydalone z organizmu. Wskazuje to na długotrwałą obecność substancji czynnej i/lub jej metabolitów w organizmie, przekraczającą 10 dni.⁶

Metabolizm

Chlorowodorek donepezylu podlega procesom metabolicznym z udziałem układu cytochromu P450, co prowadzi do powstania licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Lek jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak i po uprzedniej biotransformacji.⁷

Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie leku (5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C) wykazały, że radioaktywność w osoczu, wyrażona jako procent podanej dawki, była obecna głównie w następujących postaciach:

• Niezmieniony chlorowodorek donepezylu – 30%
• 6-O-desmetylodonepezyl – 11% (jedyny metabolit o działaniu podobnym do związku macierzystego)
• N-tlenek cis-donepezylu – 9%
• 5-O-desmetyldonepezyl – 7%
• Glukuronid 5-O-desmetylodonepezylu – 3%

Ta analiza potwierdza, że 6-O-desmetylodonepezyl jest jedynym metabolitem posiadającym aktywność farmakologiczną zbliżoną do substancji macierzystej.⁸

Wydalanie

Główne drogi eliminacji chlorowodorku donepezylu obejmują biotransformację oraz wydalanie z moczem. Około 57% całkowitej podanej radioaktywności wykryto w moczu (w tym 17% jako donepezyl w postaci niezmienionej), a 14,5% w kale. Nie stwierdzono danych świadczących o krążeniu jelitowo-wątrobowym chlorowodorku donepezylu i/lub któregokolwiek z jego metabolitów.⁹

Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin, co potwierdza długi czas biologicznego półtrwania tej substancji.¹⁰

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Parametry farmakokinetyczne chlorowodorku donepezylu nie są w sposób klinicznie istotny zależne od płci, rasy ani od palenia tytoniu w wywiadzie.¹¹

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających farmakokinetykę donepezylu u osób zdrowych w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub demencją naczyniową. Jednak dostępne dane wskazują, że średnie stężenia leku w osoczu tych pacjentów są porównywalne do wartości obserwowanych u młodych zdrowych ochotników.¹²

Wpływ niewydolności wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano zwiększone stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym. W tej grupie pacjentów średnie wartości AUC były wyższe o 48%, a średnie wartości Cmax wzrosły o 39% w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Ten fakt należy uwzględnić przy doborze dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹³