Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Prestarium Initio

Co-Prestarium Initio należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Ten produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne: peryndopryl z argininą oraz amlodypinę, które poprzez uzupełniające się mechanizmy działania skutecznie kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Produkt Co-Prestarium Initio łączy działanie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania, co prowadzi do addytywnego efektu przeciwnadciśnieniowego.²

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl należy do grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Działa on poprzez hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II. Enzym ten (kinaza) jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w silnie kurczącą naczynia angiotensynę II. Dodatkowo, enzym ten powoduje degradację bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieaktywnych heptapeptydów.³

Zahamowanie działania ACE prowadzi do:⁴

• Zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny)
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu

Ponieważ ACE unieczynnia bradykininę, zahamowanie tego enzymu powoduje zwiększoną aktywność krążących i miejscowych układów kalikreina-kinina, co aktywuje również układ prostaglandyn. Ten mechanizm przyczynia się do działania obniżającego ciśnienie tętnicze inhibitorów ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak kaszel.⁵

Warto zaznaczyć, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity peryndoprylu nie wykazują zdolności hamowania ACE in vitro.⁶

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolne kanały wapniowe lub antagonista jonów wapniowych). Hamuje ona przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń.⁷

Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina łagodzi objawy dławicowe, nie jest całkowicie poznany, jednak wiadomo, że substancja ta redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch głównych mechanizmach:⁸

1. Zmniejszenie obciążenia następczego (afterload) – amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, zmniejszając całkowite opory obwodowe, które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Przy zachowanej częstości akcji serca prowadzi to do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i redukcji zużycia tlenu.⁹
2. Rozszerzenie naczyń wieńcowych – mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w 8-tygodniowym badaniu klinicznym

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w schemacie czynnikowym, uczestniczyło 1 581 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Wykazano, że preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny klinicznie i statystycznie znacząco obniżał średnie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 22,0/13,6 mmHg, w porównaniu z placebo (14,2/9,3 mmHg), peryndoprylem w dawce 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) i amlodypiną w dawce 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg). Różnice były statystycznie istotne dla wszystkich porównań (p<0,001).<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 8 tygodni wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu równoległych grup w schemacie czynnikowym, przeprowadzonym u 1 581 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny klinicznie i statystycznie znacząco zmniejszył średnie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 22,0/13,6 mmHg, w porównaniu z placebo (14,2/9,3 mmHg), z peryndoprylem w dawce 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) i amlodypiną w dawce 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p11

Skuteczność w 6-miesięcznym badaniu klinicznym

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, 1 774 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego otrzymywało jedną z dwóch terapii:¹²

• Schemat oparty na Co-Prestarium Initio: preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny, z możliwością dostosowania dawki do 7 mg/5 mg, później do 14 mg/10 mg, a następnie do 14 mg/10 mg w skojarzeniu z indapamidem w dawce 1,5 mg
• Schemat walsartan/amlodypina: 80 mg walsartanu, z dostosowaniem dawki do 160 mg, następnie walsartan/amlodypina 160 mg/5 mg, a następnie walsartan/amlodypina 160 mg/10 mg

Po 3 miesiącach leczenia schemat oparty na produkcie Co-Prestarium Initio wykazał klinicznie i statystycznie znaczącą przewagę w obniżaniu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (25,9/16,9 mmHg) w porównaniu ze schematem walsartan/amlodypina (23,6/15,5 mmHg) (p<0,001).<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 3 miesiącach schemat oparty na produkcie Co-Prestarium Initio wykazał klinicznie i statystycznie znaczące średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (25,9/16,9 mmHg) w porównaniu ze schematem walsartan/amlodypina (23,6/15,5 mmHg) (p13

Kontrolę ciśnienia tętniczego osiągnięto u 56,4% pacjentów leczonych schematem opartym na produkcie Co-Prestarium Initio w porównaniu z 49,0% pacjentów leczonych schematem walsartan/amlodypina (p=0,002). Odsetki pacjentów odpowiadających na leczenie wyniosły odpowiednio 87,4% wobec 81,6% (p<0,001).<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ciśnienie tętnicze było kontrolowane u 56,4% pacjentów leczonych schematem opartym na produkcie Co-Prestarium Initio wobec 49,0% leczonych schematem walsartan/amlodypina (p=0,002), odsetki osób odpowiadających na leczenie wyniosły odpowiednio 87,4% wobec 81,6% (p14

Przewaga schematu opartego na produkcie Co-Prestarium Initio nad schematem walsartan/amlodypina w zakresie obniżenia ciśnienia tętniczego oraz odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie była widoczna już od 1 miesiąca terapii i utrzymywała się przez całe 6 miesięcy badania.¹⁵

Wyniki te zostały potwierdzone 24-godzinnym automatycznym pomiarem ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzonym w podgrupie 1 029 pacjentów. Po 3 i 6 miesiącach obniżenie średniego dla całej doby ciśnienia skurczowego i rozkurczowego było większe dla schematu opartego na produkcie Co-Prestarium Initio (odpowiednio 15,5/9,4 mmHg i 17/10,4 mmHg) w porównaniu ze schematem walsartan/amlodypina (odpowiednio 12,7/8,0 mmHg i 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).¹⁶

W 8-miesięcznej otwartej obserwacji uzupełniającej, prowadzonej u 1 554 pacjentów, profil bezpieczeństwa produktu Co-Prestarium Initio był zgodny z profilami bezpieczeństwa peryndoprylu i amlodypiny.¹⁷

Skuteczność w 9-miesięcznym badaniu klinicznym

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, 3 270 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do ciężkiego otrzymywało jedną z dwóch terapii:¹⁸

• Schemat peryndopryl/amlodypina: preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny, z dostosowaniem dawki do 7 mg/5 mg, następnie 14 mg/5 mg, a następnie 14 mg/10 mg
• Schemat irbesartan/hydrochlorotiazyd: irbesartan w dawce 150 mg, a następnie irbesartan/hydrochlorotiazyd 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg i 300 mg/25 mg

Odsetek pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym statystycznie znacząco zwiększał się wraz z każdym zwiększeniem dawki peryndoprylu i amlodypiny w każdym okresie oceny (p<0,001 do 3 miesiąca i p≤0,003 do 6 miesiąca).<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym statystycznie znacząco zwiększał się wraz z każdym zwiększeniem dawki peryndoprylu i amlodypiny w każdym okresie oceny (p19

Po 6 miesiącach leczenia średnie obniżenie ciśnienia tętniczego było podobne w grupie peryndoprylu i amlodypiny (22,0/10,1 mmHg) oraz w grupie irbesartanu i hydrochlorotiazydu (22,5/9,6 mmHg), zarówno dla ciśnienia skurczowego (p=0,116), jak i rozkurczowego (p=0,050).²⁰

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych były: zawroty głowy, kaszel i obrzęk. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych były zgodne z działaniami spodziewanymi na podstawie profilu bezpieczeństwa dla składników produktu: peryndoprylu i amlodypiny.²¹

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dostępne są wyniki dwóch dużych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:²²

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badanie przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.²³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁵

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo odnotowano częstsze występowanie:²⁶

• Zgonów sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek