Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dotyczące preparatu Co-Prestarium Initio (preparat złożony zawierający peryndopryl i amlodypinę) oraz jego poszczególnych składników dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa, które omówiono szczegółowo poniżej.¹

Badania toksyczności preparatu złożonego

W badaniach przedklinicznych wykazano, że preparat złożony peryndopryl z amlodypiną charakteryzował się dobrą tolerancją u szczurów. Trwające 13 tygodni badanie toksyczności po podaniu doustnym u szczurów dostarczyło wyników zgodnych z danymi uzyskanymi dla poszczególnych substancji czynnych, gdy były podawane oddzielnie. Szczególnie istotne jest, że nie zaobserwowano nowego działania toksycznego ani nasilenia toksyczności związanej z którymkolwiek ze składników.²

Dane przedkliniczne dla peryndoprylu

Badania toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu u szczurów i małp wykazały, że głównym narządem narażonym były nerki. Warto podkreślić, że zaobserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny, co świadczy o potencjalnej zdolności do regeneracji tkanki nerkowej po zakończeniu podawania substancji czynnej.³

W szeregu badań przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego peryndoprylu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych.⁴

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość u różnych gatunków zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego na poziomie indywidualnym dla tej substancji czynnej. Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), rozpatrywane jako grupa farmakologiczna, mogą wywoływać działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co w konsekwencji może prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików. Do obserwowanych wad należą uszkodzenia nerek oraz zwiększona śmiertelność około- i poporodowa.⁵

Długookresowe badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania kancerogennego peryndoprylu. Dodatkowo substancja ta nie wpływała negatywnie na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁶

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały występowanie kilku istotnych efektów niepożądanych. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁷

Wpływ na płodność

W badaniach wpływu amlodypiny na płodność wykazano dwojakie wyniki w zależności od zastosowanego protokołu badawczego:

• W pierwszym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (co stanowi ośmiokrotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono wpływu na płodność. Amlodypinę podawano samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parzeniem.⁸
• W drugim badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany hormonalne i parametrów nasienia, w tym:
  • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
  • Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
  • Zmniejszenie gęstości nasienia
  • Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
  • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego⁹

Rakotwórczość i mutagenność

Ocenę potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano trzy poziomy dawkowania: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹⁰

Warto zaznaczyć, że najwyższa testowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) wykazywała różny stosunek do dawki klinicznej w zależności od gatunku zwierząt:

• W przypadku myszy dawka ta była zbliżona do maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów dawka ta była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi

Ponadto, najwyższa testowana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W kompleksowych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań genotoksycznych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹²