Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Co-Prestarium 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Prestarium

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co-Prestarium opierają się na badaniach dwóch substancji czynnych: peryndoprylu z argininą oraz amlodypiny. Badania obejmowały ocenę toksyczności, mutagenności, wpływu na rozrodczość oraz potencjalnego działania rakotwórczego obu składników.¹

Toksyczność peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym, przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym na działanie leku były nerki. Zaobserwowano uszkodzenia nerek, które miały charakter odwracalny. Jest to istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, wskazująca na potencjalną odwracalność efektów nefrotoksycznych po zaprzestaniu podawania leku.²

Mutagenność peryndoprylu

Przeprowadzone badania in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego peryndoprylu, co oznacza brak potencjału tego związku do wywoływania mutacji genetycznych.³

Wpływ peryndoprylu na rozrodczość

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały bezpośredniego działania embriotoksycznego ani teratogennego tej substancji. Jest to istotna informacja wskazująca, że sam peryndopryl nie wykazuje bezpośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu.⁴

Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), jako grupa leków, mogą powodować działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu. W badaniach na gryzoniach i królikach obserwowano:⁵

• Śmierć płodu
• Występowanie wad wrodzonych
• Uszkodzenia nerek
• Zwiększoną śmiertelność około- i poporodową

Istotnym wynikiem badań jest to, że peryndopryl nie zaburzał płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów, co świadczy o braku negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze.⁶

Rakotwórczość peryndoprylu

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu, co potwierdza bezpieczeństwo tej substancji w kontekście potencjalnego ryzyka karcynogenezy.⁷

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały szereg efektów niepożądanych, które wystąpiły po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Zaobserwowano:⁸

• Opóźnienie daty porodu – wskazuje na wpływ na mechanizmy inicjujące poród
• Wydłużenie czasu trwania porodu – może świadczyć o zaburzeniach kurczliwości mięśnia macicy
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – co wskazuje na potencjalny toksyczny wpływ na noworodki

Wpływ amlodypiny na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od modelu badawczego:⁹

W pierwszym modelu nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Amlodypinę podawano samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁰

W drugim modelu badawczym, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Te wyniki wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy zastosowaniu dawek porównywalnych do terapeutycznych u ludzi, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście płodności męskiej.¹²

Rakotwórczość amlodypiny

Badania rakotwórczości amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano lek w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny, co jest istotnym potwierdzeniem bezpieczeństwa tego leku w kontekście długoterminowego stosowania.¹³

Warto podkreślić, że największa stosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

Mutagenność amlodypiny

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Wyniki te potwierdzają brak potencjału genotoksycznego amlodypiny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakoterapii.¹⁵

Wnioski z przedklinicznych badań bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące peryndoprylu i amlodypiny, substancji czynnych produktu Co-Prestarium, wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa w zakresie mutagenności i rakotwórczości. Najistotniejsze zastrzeżenia dotyczą potencjalnego wpływu na rozrodczość i płodność, szczególnie w przypadku amlodypiny w dawkach porównywalnych z dawkami terapeutycznymi u ludzi oraz ogólnego działania inhibitorów ACE na rozwój płodu. Efekty toksycznego działania na nerki obserwowane w badaniach peryndoprylu miały charakter odwracalny, co jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa.¹⁶