Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania Co-Prestarium obejmują wyniki badań nad substancjami czynnymi produktu: peryndoprylem i amlodypiną. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat profilu bezpieczeństwa każdej z tych substancji w oparciu o badania toksykologiczne, badania wpływu na rozród, mutagenności i rakotwórczości.¹

Badania toksykologiczne peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu, przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym były nerki. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że uszkodzenia nerek obserwowane w tych badaniach miały charakter odwracalny. Oznacza to, że po zaprzestaniu podawania substancji, funkcja nerek powracała do normy.²

Genotoksyczność peryndoprylu

Przeprowadzone badania genotoksyczności peryndoprylu zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego. Jest to istotna informacja, wskazująca na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego przez tę substancję.³

Wpływ na rozrodczość peryndoprylu

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Oznacza to, że nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego wpływu na zarodki ani powstawania wad rozwojowych płodu spowodowanych przez tę substancję.⁴

Należy jednak podkreślić, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna wykazują pewne działania niepożądane w kontekście rozwoju płodu. Stwierdzono, że mogą one powodować:

• Opóźnienie rozwoju płodu – prowadzące do zahamowania prawidłowego tempa dojrzewania organów i tkanek płodu⁵
• Śmierć płodu – w badaniach na gryzoniach i królikach⁶
• Wady wrodzone – u gryzoni i królików⁷
• Uszkodzenia nerek – co ma szczególne znaczenie ze względu na rolę układu renina-angiotensyna w rozwoju nerek płodu⁸
• Zwiększoną śmiertelność około- i poporodową – co wskazuje na wpływ nie tylko na sam rozwój płodu, ale także na przeżywalność noworodków⁹

Istotną informacją jest fakt, że płodność nie została zaburzona ani u samców, ani u samic szczurów przyjmujących peryndopryl, co sugeruje brak wpływu na funkcje rozrodcze w kontekście zdolności do zapłodnienia i poczęcia.¹⁰

Potencjał rakotwórczy peryndoprylu

W długookresowych badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano peryndopryl, nie zaobserwowano działania rakotwórczego. Wyniki te wskazują na brak potencjału wywoływania nowotworów przez tę substancję w modelach zwierzęcych.¹¹

Wpływ na rozrodczość amlodypiny

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały następujące działania:

• Opóźnienie daty porodu – co może wskazywać na wpływ na mechanizmy inicjacji porodu¹²
• Wydłużenie czasu trwania porodu – co może sugerować wpływ na skurcze macicy podczas porodu¹³
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – co wskazuje na wyższy wskaźnik śmiertelności w populacji noworodków¹⁴

Należy jednak wyraźnie podkreślić, że powyższe działania niepożądane obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Tak duża różnica między dawką terapeutyczną a dawką powodującą efekty toksyczne wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa amlodypiny.¹⁵

Wpływ na płodność amlodypiny

Przeprowadzono dwa różne badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:

1. W pierwszym badaniu podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg):
   • Samcom przez 64 dni przed parzeniem
   • Samicom przez 14 dni przed parzeniem

   W tym badaniu nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów.¹⁶

2. W drugim badaniu samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni. Zaobserwowano następujące zmiany:
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu – co może wpływać na proces spermatogenezy¹⁷
   • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu – kluczowego hormonu dla męskiej płodności¹⁸
   • Zmniejszenie gęstości nasienia – parametru istotnego dla potencjału płodności¹⁹
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd – końcowego etapu rozwoju plemników²⁰
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – komórek podporowych, niezbędnych dla prawidłowej spermatogenezy²¹

Różnice w wynikach tych badań mogą wynikać z różnic w metodologii, czasie trwania podawania leku oraz badanych parametrach. Istotne jest jednak, że w drugim badaniu zaobserwowano potencjalny wpływ na męski układ rozrodczy już przy dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi.²²

Potencjał rakotwórczy amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe dwuletnie badania potencjału rakotwórczego amlodypiny na szczurach i myszach otrzymujących substancję w karmie. Zastosowano następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. W wyniku badań nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.²³

Należy zauważyć, że największa zastosowana dawka:

• W przypadku myszy była zbliżona do maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała²⁴
• U szczurów była dwukrotnie większa od maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała²⁵

Warto podkreślić, że zastosowane dawki były zbliżone do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie osiągnęły tego poziomu dla szczurów. Ten fakt należy interpretować jako potwierdzający wiarygodność badania, ponieważ maksymalna tolerowana dawka jest standardem w badaniach rakotwórczości.²⁶

Genotoksyczność amlodypiny

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Oznacza to, że substancja ta nie wykazuje potencjału powodowania mutacji genetycznych ani aberracji chromosomowych, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.²⁷