Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg

Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: peryndopryl z tert-butyloaminą (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz indapamid (diuretyk chlorosulfamoilowy). Produkt ten należy do grupy farmakoterapeutycznej: peryndopryl i leki moczopędne (kod ATC: C09BA04). Działanie farmakologiczne Co-Prenessy wynika z właściwości poszczególnych składników oraz ich synergistycznego działania typu addytywnego.¹

Mechanizm działania skojarzonego

Preparat Co-Prenessa wykazuje addytywne, synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe obydwu substancji czynnych. Kombinacja tych składników prowadzi do większej skuteczności terapeutycznej niż stosowanie każdego z leków oddzielnie.²

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II odpowiedzialną za zwężanie naczyń krwionośnych. Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.³

W rezultacie tych procesów dochodzi do zmniejszenia całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, szczególnie w mięśniach i nerkach, czemu nie towarzyszy retencja soli i płynów ani odruchowa tachykardia w czasie przewlekłego leczenia.⁴

Dodatkowo, enzym konwertujący angiotensynę inaktywuje bradykininę, zatem zahamowanie aktywności tego enzymu powoduje zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (a przez to także aktywację układu prostaglandyn). Prawdopodobnie ten mechanizm uczestniczy w przeciwnadciśnieniowym działaniu inhibitorów ACE oraz jest częściowo odpowiedzialny za ich działania niepożądane, takie jak kaszel.⁵

Działanie farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Aktywność przeciwnadciśnieniową wykazuje czynny metabolit peryndoprylu – peryndoprylat. Pozostałe metabolity są nieaktywne.⁶

Peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez:⁷

• Rozszerzanie naczyń żylnych – prawdopodobnie wywołane zmianami metabolizmu prostaglandyn, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego serca (preload)⁸
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, co skutkuje zmniejszeniem następczego obciążenia serca (afterload)⁹

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością krążenia wykazały, że peryndopryl:¹⁰

• Obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory serca – parametr kluczowy w ocenie funkcji hemodynamicznej serca¹¹
• Zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy – co ułatwia pracę serca i poprawia perfuzję tkanek¹²
• Zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy (cardiac index) – parametry odzwierciedlające wydolność serca¹³
• Zwiększa lokalny przepływ krwi przez mięsień sercowy – poprawiając jego ukrwienie i wydolność¹⁴

Testy wysiłkowe u pacjentów z niewydolnością krążenia również wykazały kliniczną poprawę parametrów wydolnościowych.¹⁵

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, farmakologicznie zbliżoną do tiazydowych leków moczopędnych. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorpcji sodu w części korowej nerek. Indapamid zwiększa wydzielanie sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu, zwiększając tym samym objętość wydalanego moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.¹⁶

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego

Działanie terapeutyczne leku Co-Prenessa

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od ich wieku, produkt Co-Prenessa wywiera zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, mierzonego w pozycji stojącej oraz leżącej. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.¹⁷

Normalizacja wartości ciśnienia tętniczego następuje po niecałym miesiącu leczenia, bez występowania zjawiska tachyfilaksji (zmniejszenia skuteczności leku w trakcie terapii). Przerwanie leczenia nie prowadzi do nagłego wzrostu ciśnienia „z odbicia”.¹⁸

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu ma synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, które jest silniejsze niż w przypadku stosowania każdego składnika oddzielnie.¹⁹

Skuteczność kliniczna – Badanie PICXEL

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie PICXEL z zastosowaniem podwójnej ślepej próby porównywało echokardiograficznie wpływ skojarzenia peryndopryl/indapamid na przerost lewej komory serca (LVH) względem monoterapii enalaprylem.²⁰

W badaniu tym pacjentom z nadciśnieniem tętniczym z LVH (określonym jako wskaźnik masy lewej komory serca (LVMI) >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) przez rok losowo podawano raz na dobę albo peryndopryl (2 mg)/indapamid (0,625 mg) albo enalapryl (10 mg). Dawkę ustalono na podstawie pomiaru ciśnienia tętniczego i wynosiła ona maksymalnie 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu albo 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów leczono dawką 2 mg peryndoprylu + 0,625 mg indapamidu (względem 20% leczonych enalaprylem w dawce 10 mg).^{120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) przez rok losowo podawano raz na dobę albo peryndopryl (2 mg)/indapamid (0,625 mg) albo enalapryl (10 mg). Dawkę ustalono na podstawie pomiaru ciśnienia tętniczego i wynosiła ona 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu albo 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów leczono 2 mg peryndoprylu+0,625 mg indapamydu (względem 20% leczonych enalaprylem w dawce 10 mg).”>21}

Po roku leczenia wykazano, że wskaźnik masy lewej komory serca (LVMI) zmniejszył się znacznie bardziej w grupie leczonej skojarzeniem peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie leczonej enalaprylem (-1,1 g/m²) w całej losowej populacji pacjentów. Różnica między grupami pod względem zmiany LVMI wyniosła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5, -5,0], p <0,0001).<sup data-drug="Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg tabletki" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po roku leczenia LVMI zmniejszyło się znacznie bardziej w grupie leczonej skojarzeniem peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie leczonej enalaprylem (-1,1 g/m²) w całej losowej populacji pacjentów. Różnica między grupami pod względem zmiany LVMI wyniosła -8,3 (95% CI (- 11,5,-5,0), p 22

Warto zauważyć, że większe dawki peryndoprylu/indapamidu miały korzystniejszy wpływ na LVMI niż dawki niższe.²³

W zakresie wpływu na ciśnienie tętnicze, oszacowane, uśrednione różnice między grupami randomizowanej populacji wynosiły:<sup data-drug="Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg tabletki" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku ciśnienia tętniczego oszacowane, uśrednione różnice między grupami randomizowanej populacji wynosiły odpowiednio -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p 24

Wszystkie powyższe wyniki były na korzyść grupy leczonej skojarzeniem peryndopryl/indapamid.

Szczegółowe działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu

Peryndopryl obniża nadciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach zaawansowania (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim), a redukcja ciśnienia rozkurczowego i skurczowego występuje zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej.²⁵

Maksymalna aktywność peryndoprylu pojawia się między 4 a 6 godziną od przyjęcia pojedynczej dawki leku i utrzymuje się przez 24 godziny. Stopień zahamowania ACE wynosi około 80% szczytowej wartości nawet po 24 godzinach, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia.²⁶

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja wartości ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie powoduje nagłego wzrostu wartości ciśnienia tętniczego „z odbicia”.²⁷

Peryndopryl działa rozszerzająco na naczynia krwionośne, zwiększa elastyczność dużych tętnic, wspomaga naprawę zmian w naczyniach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca.²⁸

Gdy jest to konieczne, leczenie dodatkowe diuretykami tiazydowymi zwiększa efekt terapeutyczny na drodze współdziałania o typie addycji. Połączenie inhibitora ACE z moczopędnym lekiem tiazydowym zmniejsza ryzyko hipokaliemii towarzyszącej stosowaniu samego diuretyku.²⁹

Szczegółowe działanie indapamidu

Stosowany w monoterapii indapamid wykazuje działanie hipotensyjne przez 24 godziny, a efekt ten jest widoczny nawet przy minimalnych dawkach leku.³⁰

Działanie hipotensyjne indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności naczyń tętniczych oraz do zmniejszenia całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Indapamid wykazuje także korzystny wpływ na redukcję przerostu lewej komory serca.³¹

Podczas zwiększania dawki efekt przeciwnadciśnieniowy tiazydów i pokrewnych im diuretyków osiąga plateau, podczas gdy wywierane przez nich działania niepożądane stale rosną. Z tego względu, w przypadku nieskuteczności terapii, dalsze zwiększanie dawki leku nie jest uzasadnione.³²

Jak wykazano u pacjentów z umiarkowanie ciężkim, krótko- lub długotrwałym nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na:³³

• Metabolizm lipidów (trójglicerydów, LDL-cholesterolu i HDL-cholesterolu)³⁴
• Metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą³⁵

Dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³⁶

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.³⁷

Badanie VA NEPHRON-D

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.³⁸

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.³⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, przytoczone wyniki mają znaczenie dla całej grupy tych leków.⁴⁰

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁴²

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).⁴³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że dane dotyczące stosowania produktu Co-Prenessa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.⁴⁴ Z tego względu produkt nie jest zalecany do stosowania w tej grupie wiekowej.