Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Dipper

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Co-Dipper, zawierającego dwie substancje czynne – walsartan i hydrochlorotiazyd, dostarczają istotnych informacji na temat jego potencjalnej toksyczności oraz wpływu na różne narządy i układy organizmu. Ocena bezpieczeństwa została przeprowadzona w badaniach na modelach zwierzęcych z uwzględnieniem różnych aspektów toksyczności.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej produktu złożonego Co-Dipper głównym narządem docelowym okazały się nerki. Reakcje nefrotoksyczne były bardziej wyraźne u marmozet (małp szerokonosych) niż u szczurów. Warto podkreślić, że walsartan został zidentyfikowany jako główna substancja odpowiedzialna za obserwowane zmiany.²

Podanie produktu złożonego w dawkach 30 mg/kg mc./dobę walsartanu + 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg mc./dobę walsartanu + 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u marmozet prowadziło do uszkodzenia nerek objawiającego się:

• Nefropatią z naciekami bazofili w kanalikach nerkowych
• Zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu
• Podwyższeniem stężenia potasu w surowicy
• Zwiększeniem objętości moczu
• Zmianami stężenia elektrolitów w moczu

Zmiany te były prawdopodobnie skutkiem zaburzeń hemodynamiki nerkowej.³

Porównanie dawek stosowanych u zwierząt z dawkami ludzkimi

Dawki podawane szczurom w badaniach nefrotoksyczności odpowiadały 0,9-krotności (walsartan) i 3,5-krotności (hydrochlorotiazyd) maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U marmozet stosowane dawki były odpowiednio 0,3 i 1,2 raza większe od MRHD. Obliczenia oparto na założeniu, że dawka doustna u człowieka wynosi 320 mg/dobę walsartanu i 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu przy masie ciała pacjenta 60 kg.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Stosowanie większych dawek produktu złożonego (100 mg walsartanu + 31 mg hydrochlorotiazydu/kg mc./dobę u szczurów oraz 30 mg walsartanu + 9 mg hydrochlorotiazydu/kg mc./dobę u marmozet) powodowało obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:

• Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie wartości hematokrytu

Dawki stosowane u szczurów odpowiadały 3-krotności (walsartan) i 12-krotności (hydrochlorotiazyd) MRHD, natomiast u marmozet – 0,9-krotności (walsartan) i 3,5-krotności (hydrochlorotiazyd) MRHD.⁵

Uszkodzenia błony śluzowej i zmiany naczyniowe

U marmozet obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka po zastosowaniu produktu w dawce 30 mg walsartanu + 9 mg hydrochlorotiazydu/kg mc./dobę. Ponadto, produkt złożony powodował hiperplazję tętniczek aferentnych w nerkach po zastosowaniu dawek 600 mg walsartanu + 188 mg hydrochlorotiazydu/kg mc./dobę u szczurów oraz 30 mg walsartanu + 9 mg hydrochlorotiazydu/kg mc./dobę u marmozet.⁶

Dawki te odpowiadały u marmozet 0,9-krotności (walsartan) i 3,5-krotności (hydrochlorotiazyd) MRHD, a u szczurów – 18-krotności (walsartan) i 73-krotności (hydrochlorotiazyd) MRHD.⁷

Mechanizm działania i znaczenie kliniczne obserwowanych zmian

Obserwowane zmiany wydają się być skutkiem działania farmakologicznego dużych dawek walsartanu, który blokuje indukowane przez angiotensynę II hamowanie uwalniania reniny, co prowadzi do pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobne zjawiska obserwuje się przy stosowaniu inhibitorów ACE. Istotne jest, że opisane zmiany najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Dla produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd nie przeprowadzono specjalnych badań potencjału:

• mutagennego
• klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów)
• rakotwórczego

Decyzja o niewykonywaniu tych badań była uzasadniona brakiem dowodów na interakcję między walsartanem a hydrochlorotiazydem. Warto podkreślić, że w badaniach prowadzonych oddzielnie dla każdej z tych substancji nie wykazano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach wykazano, że walsartan podawany w dawkach toksycznych dla matek (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji powodował u potomstwa:

• Mniejszą przeżywalność
• Zmniejszoną masę ciała
• Opóźniony rozwój (oddzielenie małżowin usznych i otwarcie przewodu słuchowego)

Stosowana u szczurów dawka 600 mg/kg mc./dobę była około 18 razy większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (320 mg/dobę przy masie ciała pacjenta 60 kg).¹⁰

Podobne wyniki uzyskano po podaniu produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd szczurom i królikom. W badaniach rozwoju embrionalnego i płodowego (segment II) po podaniu produktu złożonego nie wykazano działania teratogennego, jednak obserwowano działanie toksyczne dla płodów, które było związane z toksycznością dla matek.¹¹

Zestawienie danych z badań przedklinicznych

* MRHD – maksymalna zalecana dawka dla ludzi (320 mg walsartanu + 25 mg hydrochlorotiazydu dla pacjenta o masie ciała 60 kg)