Właściwości farmakokinetyczne leku Co-Dipper

Co-Dipper to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: walsartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Dostępny jest w różnych dawkach, zawierających od 80 do 320 mg walsartanu oraz 12,5 lub 25 mg hydrochlorotiazydu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych produktu Co-Dipper z uwzględnieniem oddziaływania pomiędzy obiema substancjami czynnymi oraz ich indywidualnych profili farmakokinetycznych.¹

Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy składnikami

Obserwuje się pewne interakcje farmakokinetyczne między składnikami preparatu Co-Dipper. Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% przy jednoczesnym podawaniu z walsartanem. Natomiast podanie hydrochlorotiazydu nie wywiera istotnego wpływu na kinetykę walsartanu. Mimo zaobserwowanej interakcji, nie wpływa ona negatywnie na skuteczność terapeutyczną produktu złożonego. W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Co-Dipper, które było większe niż uzyskiwane po podaniu każdego ze składników osobno lub po podaniu placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-4 godzin. Średnia całkowita biodostępność tej substancji wynosi 23%. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu, zmniejszając ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Jednakże po upływie 8 godzin po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłku oraz pacjentów, którzy przyjęli lek na czczo, osiąga zbliżone wartości. Warto podkreślić, że pomimo zmniejszenia wartości AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego zmniejszenia działania leczniczego, dlatego walsartan można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie podlega rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminą.⁴

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnemu metabolizmowi. Zaledwie około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w małych stężeniach (mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu). Należy podkreślić, że metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Wydalanie

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z czasem półtrwania fazy szybkiej (t_1/2α) poniżej 1 godziny oraz czasem półtrwania fazy wolnej (t_1/2β) około 9 godzin. Substancja ta wydalana jest głównie w postaci niezmienionej poprzez żółć z kałem (około 83% dawki) oraz drogą nerkową w moczu (około 13% dawki). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godzinę, natomiast klirens nerkowy 0,62 l/godzinę, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Całościowy okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (t_max) po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest liniowy wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC), proporcjonalny do dawki w zakresie terapeutycznym. Pokarm ma niewielki wpływ lub nie ma żadnego wpływu na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi od 4 do 8 l/kg. W krążeniu wiąże się on z białkami surowicy (40-70%), głównie z albuminą. Ważną cechą dystrybucji hydrochlorotiazydu jest jego zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie stężenie osiąga wartość około 3 razy większą niż w osoczu.⁸

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Z osocza eliminowany jest z końcowym okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin. Kinetyka hydrochlorotiazydu pozostaje niezmienna przy wielokrotnym podawaniu, a przy dawkowaniu raz na dobę kumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Na klirens nerkowy składają się dwa procesy: bierne przesączanie oraz czynne wydzielanie do kanalika nerkowego.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Ograniczone dane sugerują, że u osób w podeszłym wieku występuje zmniejszony klirens ustrojowy hydrochlorotiazydu – dotyczy to zarówno zdrowych osób starszych, jak i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym – w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z przesączaniem kłębuszkowym (GFR) w zakresie od 30 do 70 ml/min, przyjmujących zalecane dawki produktu Co-Dipper, modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Należy jednak podkreślić brak danych dotyczących stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializie.¹¹

Walsartan, z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, nie może być usunięty metodą dializy. Natomiast hydrochlorotiazyd można skutecznie usunąć za pomocą tej metody.¹²

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Charakteryzują się one zwiększeniem średnich maksymalnych stężeń w osoczu i wartości AUC oraz zmniejszeniem szybkości wydalania w moczu. Zaobserwowano, że u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC hydrochlorotiazydu zwiększa się 3-krotnie, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nawet 8-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnymi (n=6) do umiarkowanych (n=5) zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że ekspozycja na walsartan jest niemal dwukrotnie większa niż u osób zdrowych. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Choroby wątroby zasadniczo nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁴