Właściwości farmakodynamiczne produktu Co-Dipper

Produkt leczniczy Co-Dipper należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenia antagonistów angiotensyny II z lekami moczopędnymi, a dokładniej walsartan w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA03). Preparat ten wykazuje synergistyczne działanie farmakodynamiczne dwóch aktywnych składników: walsartanu oraz hydrochlorotiazydu.¹

Skuteczność kliniczna produktu złożonego

Skuteczność kliniczna produktu Co-Dipper została potwierdzona w licznych randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą. Badania te wykazały znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu w porównaniu z monoterapią poszczególnymi składnikami.²

W badaniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, zastosowanie produktu złożonego walsartan 80 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg spowodowało obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 14,9/11,3 mmHg, co było znacząco wyższe niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) lub 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Dodatkowo, odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź terapeutyczną (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) był znacznie wyższy przy terapii skojarzonej (60%) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (25%) lub 25 mg (27%).³

U pacjentów z nadciśnieniem niewystarczająco kontrolowanym walsartanem w dawce 80 mg, terapia skojarzona (walsartan 80 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg) obniżyła średnie ciśnienie skurczowe/rozkurczowe o 9,8/8,2 mmHg w porównaniu z monoterapią walsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) czy walsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Odpowiedź na leczenie uzyskano u 51% pacjentów leczonych preparatem złożonym w porównaniu do 36% pacjentów leczonych walsartanem 80 mg i 37% pacjentów leczonych walsartanem 160 mg.⁴

W wieloczynnikowym badaniu porównującym różne kombinacje dawek względem placebo i monoterapii poszczególnymi składnikami, wykazano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu produktu walsartan 80 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) w porównaniu do placebo (1,9/4,1 mmHg), hydrochlorotiazydu 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) oraz walsartanu 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Odpowiedź na leczenie uzyskano u 64% pacjentów leczonych preparatem złożonym w porównaniu do 29% w grupie placebo i 41% w grupie hydrochlorotiazydu.⁵

Skuteczność wyższych dawek produktu Co-Dipper

W badaniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, zastosowanie preparatu złożonego walsartan 160 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg spowodowało znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Odpowiedź terapeutyczną uzyskano u 50% pacjentów leczonych preparatem złożonym w porównaniu do 25% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem 25 mg.⁶

U pacjentów niewystarczająco kontrolowanych walsartanem 160 mg, stosowanie preparatu złożonego walsartan 160 mg + hydrochlorotiazyd 25 mg oraz walsartan 160 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg spowodowało znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (odpowiednio 14,6/11,9 mmHg oraz 12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Warto podkreślić, że różnica w zmniejszeniu ciśnienia tętniczego między dawkami 160 mg + 25 mg a 160 mg + 12,5 mg osiągnęła istotność statystyczną.⁷

Podobnie, w badaniu porównującym skuteczność preparatu złożonego u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych walsartanem 320 mg, wykazano znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego zarówno po zastosowaniu połączenia walsartan 320 mg + hydrochlorotiazyd 25 mg (15,4/10,4 mmHg), jak i walsartan 320 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) w porównaniu do monoterapii walsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg). Również w tym przypadku różnica między dawkami była istotna statystycznie.⁸

Wpływ produktu złożonego na elektrolity

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu złożonego zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Efekt ten występował częściej u pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg niż w dawce 12,5 mg. Istotnym jest fakt, że działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu było osłabione przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁹

Należy zaznaczyć, że aktualnie nie jest znany korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednak badania epidemiologiczne potwierdziły, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowalności i umieralności z tych przyczyn.¹⁰

Mechanizm działania poszczególnych składników

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1.¹¹

Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 oraz około 20 000 razy większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wiadomo, czy walsartan oddziałuje z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu krążenia.¹²

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), która odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II i rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na konwertazę angiotensyny, działanie walsartanu nie powoduje nasilenia działania bradykininy lub substancji P, co tłumaczy mniejszą częstość występowania suchego kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE.¹³

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (7,9%). Co więcej, w badaniu pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne, w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).¹⁴

Walsartan – efekty kliniczne

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, działanie przeciwnadciśnieniowe zaczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia następuje w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹⁵

Podczas regularnego stosowania walsartanu, maksymalny efekt terapeutyczny uzyskiwany jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długoterminowej terapii. Warto podkreślić, że połączenie z hydrochlorotiazydem zapewnia dodatkowe, znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego.¹⁶

Ważne jest, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” ani innymi działaniami niepożądanymi, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną.¹⁷

Walsartan – wpływ na mikroalbuminurię

Walsartan wykazuje znaczący wpływ na zmniejszenie wydalania nerkowego albuminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono wpływ walsartanu (w dawkach od 80 do 160 mg/dobę) na nerkowe wydalanie albuminy (UAE) w porównaniu z amlodypiną (w dawkach od 5 do 10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią.¹⁸

Po 24 tygodniach leczenia walsartanem zaobserwowano zmniejszenie wartości UAE o 42% (p<0,001) (-24,2 µg/min; 95% CI: -40,4 do -19,1), natomiast w grupie otrzymującej amlodypinę spadek wyniósł tylko około 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9), pomimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu badanych grupach.¹⁹

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności walsartanu w zmniejszaniu albuminurii dostarczyło badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria), które oceniało efektywność różnych dawek walsartanu (160 mg, 320 mg i 640 mg) u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i prawidłową czynnością nerek. Po 30 tygodniach leczenia zmniejszenie wartości UAE wyniosło 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg (95% CI: 22-47%) i 44% w grupie otrzymującej dawkę 320 mg (95% CI: 31-54%).²⁰

Na podstawie wyników badania DROP sformułowano wniosek, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, walsartan w dawce od 160 mg do 320 mg powoduje klinicznie istotne zmniejszenie wartości UAE.²¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ważne dane dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II pochodzą z dwóch dużych randomizowanych i kontrolowanych badań: ONTARGET i VA NEPHRON-D. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządowym. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki tych badań nie wykazały istotnie korzystnego wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

W związku z tymi wynikami nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²⁴

Warto również wspomnieć o badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii, w tym większą liczbę przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, a także wyższą częstość działań niepożądanych w grupie aliskirenu w porównaniu z placebo.²⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego główne miejsce działania znajduje się w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki zidentyfikowano receptory o dużym powinowactwie, które stanowią główne miejsce wiązania dla tiazydowych leków moczopędnych i hamowania transportu NaCl w dystalnym odcinku kanalików nerkowych.²⁶

Mechanizm działania tiazydów opiera się na hamowaniu transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl⁻, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Bezpośrednim efektem jest zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równych ilościach.²⁷

Działanie pośrednie hydrochlorotiazydu ma charakter moczopędny i prowadzi do zmniejszenia objętości osocza. Skutkuje to zwiększeniem aktywności reninowej osocza, zwiększeniem wydzielania aldosteronu oraz utratą potasu z moczem, co powoduje zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Warto podkreślić, że podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu z walsartanem, który wpływa na układ renina-angiotensyna-aldosteron, spadek stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźny niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem.²⁸

Ryzyko nowotworów skóry związane z hydrochlorotiazydem

Na podstawie danych epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań epidemiologicznych uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²⁹

Wykazano, że duże narażenie na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). W obu przypadkach stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem.³⁰

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a nowotworami złośliwymi warg (SCC). Badanie to porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną liczącą 63 067 osób. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).³¹