Właściwości farmakokinetyczne
Clopidogrel Ranbaxy 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu obejmują szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także wpływu czynników genetycznych i fizjologicznych na te procesy. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną klopidogrelu w postaci wodorosiarczanu, zawartego w preparacie Clopidogrel Ranbaxy w dawce 75 mg.¹

Wchłanianie

Klopidogrel charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki doustnej 75 mg na dobę, stężenie maksymalne niezmienionego klopidogrelu w osoczu osiąga wartość około 2,2-2,5 ng/ml. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 45 minut po podaniu leku. Biodostępność klopidogrelu, oceniana na podstawie wydalania metabolitów z moczem, wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieczynny) wykazują zdolność do odwracalnego wiązania się z białkami osocza ludzkiego in vitro. Stopień wiązania wynosi odpowiednio 98% dla klopidogrelu i 94% dla głównego metabolitu. Należy podkreślić, że proces wiązania in vitro nie ulega wysyceniu nawet w szerokim zakresie stężeń, co świadczy o dużym powinowactwie leku i jego metabolitów do białek osocza.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Metabolizm leku przebiega dwoma głównymi szlakami, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:⁴

• Pierwszy szlak – hydroliza przez esterazy do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% krążących w osoczu metabolitów)⁵
• Drugi szlak – metabolizm przy udziale licznych izoenzymów cytochromu P450, gdzie klopidogrel jest przekształcany najpierw do metabolitu pośredniego (2-okso-klopidogrelu), a następnie do aktywnego metabolitu – pochodnej tiolowej klopidogrelu⁶

W tworzeniu aktywnego metabolitu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, przy współudziale kilku innych enzymów, w tym CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4. Wyizolowany in vitro aktywny metabolit tiolowy charakteryzuje się szybkim i nieodwracalnym wiązaniem z receptorami płytek krwi, co prowadzi do zahamowania ich agregacji.⁷

Maksymalne stężenie (Cmax) aktywnego metabolitu po podaniu dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu jest dwukrotnie wyższe niż po 4 dniach leczenia dawką podtrzymującą 75 mg. Cmax występuje w czasie około 30-60 minut od przyjęcia leku.⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego izotopem węgla 14C, w ciągu 120 godzin od podania leku, około 50% dawki jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem. Okres półtrwania klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) jest dłuższy i wynosi 8 godzin, zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu leku.⁹

Farmakogenetyka

Izoenzym CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i metabolitu pośredniego 2-okso-klopidogrelu. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe aktywnego metabolitu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, wykazują zależność od genotypu CYP2C19.¹⁰

Allele CYP2C19 charakteryzują się różną aktywnością metaboliczną:¹¹

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada za pełny, prawidłowy metabolizm
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – są nieczynne i odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu (85% u osób rasy białej i 99% u osób rasy azjatyckiej)
• Rzadziej występujące allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem: CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8

Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa nieczynne allele. Częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie azjatyckiej.¹²

Obecnie dostępne są testy genetyczne umożliwiające określenie genotypu CYP2C19 u pacjentów.¹³

Wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę i farmakodynamikę klopidogrelu

W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach z różnymi typami metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, średni i słaby) analizowano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu przy zastosowaniu dwóch schematów dawkowania: 300 mg a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany przez 5 dni.¹⁴

Wyniki tych badań wykazały, że:¹⁵

• Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na aktywny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (IPA – Inhibition of Platelet Aggregation) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem
• U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na aktywny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem

Działanie przeciwpłytkowe u osób ze słabym metabolizmem przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg było osłabione, ze średnią IPA (przy 5 μM ADP) wynoszącą:¹⁶

• 24% (po 24 godzinach) i 37% (Dzień 5) u osób ze słabym metabolizmem
• 39% (po 24 godzinach) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem
• 37% (po 24 godzinach) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem

Zastosowanie wyższych dawek (600 mg/150 mg) u osób ze słabym metabolizmem skutkowało zwiększeniem ekspozycji na aktywny metabolit w porównaniu ze schematem 300 mg/75 mg. Hamowanie agregacji płytek (IPA) wynosiło 32% (po 24 godzinach) i 61% (Dzień 5), czyli więcej niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących niższy schemat dawkowania. Wartości te były zbliżone do obserwowanych w innych grupach metabolicznych przyjmujących standardowe dawki 300 mg/75 mg.¹⁷

Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych nie ustalono optymalnego schematu dawkowania dla pacjentów ze słabym metabolizmem.¹⁸

Metaanaliza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi potwierdziła, że ekspozycja na aktywny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem. Hamowanie agregacji płytek (przy 5 μM ADP) było również zmniejszone, z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.¹⁹

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których były dostępne wyniki genotypowania:²⁰

• CURE (n=2721)
• CHARISMA (n=2428)
• CLARITY-TIMI 28 (n=227)
• TRITON-TIMI 38 (n=1477)
• ACTIVE-A (n=601)
• Liczne opublikowane badania kohortowe

Wyniki tych badań nie były jednoznaczne:²¹

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w połączonej grupie pacjentów ze średnim lub słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń zależnych od statusu metabolizmu

Należy podkreślić, że żadna z powyższych analiz nie była odpowiednia do wykazania różnic w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.²²

Wpływ czynników demograficznych i patofizjologicznych na farmakokinetykę klopidogrelu

Szczególne grupy pacjentów

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie jest w pełni poznana w szczególnych grupach pacjentów.²³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) otrzymujących wielokrotne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, zaobserwowano:²⁴

• Zmniejszone hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek (25% mniejsze) w porównaniu do osób zdrowych
• Przedłużenie czasu krwawienia podobne do obserwowanego u zdrowych osób otrzymujących tę samą dawkę klopidogrelu
• Dobrą tolerancję kliniczną u wszystkich pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby otrzymujących wielokrotne doustne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni, zaobserwowano:²⁵

• Zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek porównywalne do reakcji u zdrowych osób
• Średni czas przedłużenia krwawienia podobny do obserwowanego w grupie osób zdrowych

Rasa

Częstość występowania alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm różni się istotnie w poszczególnych grupach rasowych/etnicznych. Ze względu na ograniczone dane dostępne w piśmiennictwie, niemożliwe jest jednoznaczne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem w populacji azjatyckiej.²⁶