Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ceurolex SR 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania ropinirolu obejmują szereg aspektów farmakologicznych i toksykologicznych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem klinicznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących produktu Ceurolex SR.¹

Wpływ na rozrodczość

Badania nad płodnością u samic szczurów wykazały wpływ ropinirolu na implantację zarodków, co wiązało się z obniżeniem stężenia prolaktyny. Istotne jest jednak, że prolaktyna nie jest niezbędna do zagnieżdżenia zarodka u ludzi, co zmniejsza znaczenie kliniczne tego odkrycia.²

W badaniach nad teratogennością i toksycznością rozwojową u szczurów zaobserwowano następujące efekty zależne od dawki:³

• Zmniejszenie masy ciała płodów – występowało przy dawce 60 mg/kg/dobę, co odpowiada ekspozycji około dwukrotnie większej niż przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (MRHD), mierzonej jako AUC
• Zwiększenie częstości obumierania płodów – obserwowane przy dawce 90 mg/kg/dobę (ekspozycja około trzykrotnie większa niż przy MRHD)
• Wady wrodzone palców – stwierdzane przy dawce 150 mg/kg/dobę (ekspozycja około pięciokrotnie większa niż przy MRHD)

Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg/dobę (około czterokrotnie większa ekspozycja niż przy MRHD). U królików nie stwierdzono wpływu na organogenezę przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (60-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD).⁴

Interesujące wyniki zaobserwowano w badaniach interakcji z L-dopą. Stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (30-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą powodowało częstsze występowanie i większy stopień ciężkości wad wrodzonych palców u królików w porównaniu do podawania samej L-dopy.⁵

Profil toksyczności

Obserwowane efekty toksyczne ropinirolu wynikają głównie z jego mechanizmu działania farmakologicznego i obejmują:⁶

• Zmiany zachowania – związane z działaniem na receptory dopaminergiczne
• Hiperprolaktynemię – efekt wynikający z modulacji wydzielania prolaktyny
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – działanie hipotensyjne
• Zwolnienie czynności serca – efekt chronotropowy ujemny
• Opadanie powiek (ptoza) – efekt neurologiczny
• Ślinienie się – wpływ na autonomiczny układ nerwowy

W długoterminowych badaniach u szczurów albinosów przy stosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) zaobserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło i wydaje się być specyficzny dla tego gatunku i fenotypu.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone standardowe testy genotoksyczności zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego ropinirolu. Lek nie indukował uszkodzeń materiału genetycznego w przeprowadzonych badaniach.⁸

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości przeprowadzono na myszach i szczurach, stosując ropinirol w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę przez okres dwóch lat. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego.⁹

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu był rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra. Zmiany te były wywołane przez hiperprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Istotne jest, że zmiany te uważane są za zjawisko gatunkowo swoiste i nie stanowią zagrożenia w przypadku klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG (ang. human Ether-à-go-go-Related Gene), co potencjalnie mogłoby wpływać na repolaryzację mięśnia sercowego. Jednak wartość IC₅₀ (stężenie powodujące 50% maksymalnego hamowania) dla tego efektu jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę terapeutyczną (24 mg/dobę).¹¹ Daje to odpowiedni margines bezpieczeństwa kardiologicznego w stosowaniu klinicznym.

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na odpowiedni profil bezpieczeństwa ropinirolu (Ceurolex SR) przy zastosowaniu terapeutycznym u ludzi, z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności opisanych w informacji o produkcie leczniczym.¹²