Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Casaro HCT (kandesartan cyleksetylu i hydrochlorotiazyd) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji obu substancji czynnych. Istotnym aspektem jest brak klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę przy jednoczesnym stosowaniu obu składników produktu¹.

Wchłanianie

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym podlega konwersji do aktywnej formy – kandesartanu. Charakteryzuje się on całkowitą biodostępnością na poziomie około 40% po podaniu w postaci roztworu doustnego. W przypadku formy tabletkowej względna biodostępność wynosi około 34%, przy czym zmienność tego parametru jest bardzo mała. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Warto zaznaczyć, że pokarm nie wywiera istotnego wpływu na parametr AUC (pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu)².

Hydrochlorotiazyd wchłania się bardzo szybko z przewodu pokarmowego, osiągając bezwzględną biodostępność na poziomie około 70%. Jednoczesne spożycie posiłku zwiększa wchłanianie hydrochlorotiazydu o około 15%. Należy zaznaczyć, że u pacjentów z niewydolnością serca oraz znacznym obrzękiem biodostępność może ulec obniżeniu³.

Dystrybucja

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 L/kg ^{99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 L/kg.”>4}.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 60%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 L/kg⁵.

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan cyleksetylu jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Ulega on metabolizmowi w wątrobie jedynie w niewielkim stopniu, przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji nie wykazują wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie należy oczekiwać interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależny jest od izoenzymów układu cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4)⁶.

Końcowy okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin i pozostaje niezmieniony po podaniu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Lek nie wykazuje tendencji do kumulacji po wielokrotnym dawkowaniu. Nie stwierdzono również dodatkowej kumulacji kandesartanu w przypadku stosowania produktu złożonego w porównaniu do monoterapii⁷.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 mL/min/kg mc., natomiast klirens nerkowy kształtuje się na poziomie około 0,19 mL/min/kg mc. Wydalanie nerkowe kandesartanu zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe⁸.

Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C, około 26% dawki wydalane jest w moczu w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. W kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnego metabolitu⁹.

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym i jest wydalany prawie całkowicie w niezmienionej postaci poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz czynne wydzielanie kanalikowe. Końcowy okres półtrwania hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin i pozostaje niezmieniony podczas stosowania w skojarzeniu z kandesartanu cyleksetylem. W ciągu 48 godzin od podania doustnego około 70% dawki hydrochlorotiazydu jest wydalane z moczem. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, nie obserwuje się dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego w porównaniu z monoterapią¹⁰.

Liniowanie parametry farmakokinetyczne

Dla kandesartanu cyleksetylu obserwuje się liniowy wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększeniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych¹¹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Kandesartan cyleksetylu – grupy specjalne

Płeć: Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjentów¹².

Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów powyżej 65 roku życia obserwuje się zwiększenie wartości Cmax i AUC dla kandesartanu odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz częstość działań niepożądanych są podobne po podaniu takiej samej dawki produktu Casaro HCT niezależnie od wieku pacjentów¹³.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, po wielokrotnym podaniu, wartości Cmax i AUC dla kandesartanu zwiększają się odpowiednio o około 50% i 70% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Końcowy okres półtrwania (t½) pozostaje niezmieniony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się analogiczne zmiany, wynoszące odpowiednio około 50% i 110%. Dodatkowo, u tych pacjentów stwierdza się wydłużenie końcowego okresu półtrwania kandesartanu – około dwukrotnie dłuższy w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek¹⁴.

Zaburzenia czynności wątroby: W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby zaobserwowano wzrost średniego AUC kandesartanu o 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby¹⁵.

Hydrochlorotiazyd – grupy specjalne

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie końcowego okresu półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu¹⁶.