Właściwości farmakodynamiczne
Casaro HCT 32 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Casaro HCT

Lek Casaro HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: Antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne (kod ATC: C09DA06). Preparat ten jest połączeniem dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego – kandesartanu cyleksetylu oraz hydrochlorotiazydu, co zapewnia kompleksowy efekt terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania kandesartanu

Kandesartan działa poprzez blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, w którym angiotensyna II pełni kluczową rolę jako główny hormon wazoaktywny. Fizjologicznie angiotensyna II odpowiada za szereg istotnych funkcji, w tym: skurcz naczyń, stymulację wydzielania aldosteronu, regulację gospodarki wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek. Wszystkie te procesy zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1), który jest selektywnie blokowany przez kandesartan.²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podlega szybkiej biotransformacji w procesie hydrolizy estrów podczas absorpcji z przewodu pokarmowego, przekształcając się w aktywną formę – kandesartan. Charakteryzuje się on wysokim powinowactwem do receptorów AT1 oraz powolną dysocjacją z tego połączenia, co zapewnia długotrwały efekt terapeutyczny. Istotną cechą kandesartanu jest brak aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny ani na metabolizm kinin i innych substancji, takich jak substancja P. Ta selektywność działania powoduje, że rzadziej obserwuje się suchy kaszel jako działanie niepożądane w porównaniu z inhibitorami ACE, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kandesartan nie wykazuje również powinowactwa do innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych dla regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Antagonistyczne działanie kandesartanu na receptory AT1 prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenia stężenia aldosteronu.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd (HCTZ) jest diuretykiem tiazydowym, który działa poprzez hamowanie czynnego wchłaniania zwrotnego sodu, głównie w kanalikach dalszych nerek. Powoduje zwiększone wydalanie sodu, chlorków i wody, a także potasu i magnezu w sposób zależny od dawki. Jednocześnie HCTZ zmniejsza wchłanianie zwrotne wapnia. Efektem działania hydrochlorotiazydu jest zmniejszenie objętości osocza i płynu zewnątrzkomórkowego, redukcja pojemności minutowej serca i obniżenie ciśnienia krwi. Przy długotrwałym stosowaniu obserwuje się zmniejszenie oporu obwodowego, co przyczynia się do utrzymania efektu hipotensyjnego.⁶

Liczne badania kliniczne potwierdziły, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem istotnie zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Synergistyczne działanie składników

Istotną cechą preparatu Casaro HCT jest addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe obu składników, co prowadzi do skuteczniejszej kontroli ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii. Lek powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstości pracy serca. Dotychczasowe badania nie wykazały ryzyka znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki, ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.⁸

Początek działania przeciwnadciśnieniowego Casaro HCT obserwuje się zwykle w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki. Pełny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu czterech tygodni regularnego stosowania i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Preparat podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między kolejnymi dawkami.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania porównawcze skuteczności

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano, że Casaro HCT w dawce 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę znacząco silniej zmniejszał ciśnienie tętnicze i zapewniał kontrolę ciśnienia u większej liczby pacjentów w porównaniu z produktem złożonym zawierającym losartan z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg + 12,5 mg przyjmowanym raz na dobę.¹⁰

Istotne dane kliniczne uzyskano również z dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań obejmujących odpowiednio 275 i 1524 pacjentów. Stosowanie skojarzenia kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu w dawkach 32 mg + 12,5 mg oraz 32 mg + 25 mg powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego o odpowiednio 22/15 mmHg i 21/14 mmHg, wykazując znacząco większą skuteczność niż monoterapia poszczególnymi składnikami.¹¹

W kolejnym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 1975 pacjentów z niedostateczną kontrolą ciśnienia przy monoterapii kandesartanem cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg prowadziło do wzmocnionego efektu hipotensyjnego. Skojarzenie w dawce 32 mg + 25 mg wykazało znacząco większą skuteczność niż kombinacja 32 mg + 12,5 mg, osiągając całkowite średnie obniżenie ciśnienia tętniczego odpowiednio o 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹²

Na podstawie dostępnych danych klinicznych wykazano, że skuteczność terapeutyczna połączenia kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest porównywalna niezależnie od wieku i płci pacjenta.¹³

Badanie wpływu na chorobowość i umieralność

Wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Badanie objęło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, w tym 21% w wieku 80 lat lub starszych) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych przez średnio 3,7 lat. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo, z możliwością dołączenia innych leków przeciwnadciśnieniowych według potrzeb.¹⁴

W grupie otrzymującej kandesartan uzyskano obniżenie ciśnienia ze 166/90 do 145/80 mmHg, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Mimo to nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, definiowanego jako ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem). W grupie kandesartanu stwierdzono 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89; 95% przedział ufności 0,75-1,06; p=0,19).¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania hydrochlorotiazydu

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między kumulacyjną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).¹⁶

Powyższe dane wskazują na istotny związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem rozwoju nowotworów skóry, co podkreśla znaczenie monitorowania pacjentów długotrwale przyjmujących ten lek.¹⁷

Badania dotyczące połączeń leków z układu RAA

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania leków blokujących układ RAA. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wnioski te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup.²⁰

Na podstawie tych badań ustalono, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obydwoma schorzeniami. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Częściej obserwowano zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu w porównaniu z grupą placebo, a także częściej raportowano zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemię, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek.²²

Ograniczenia dostępnych danych

Należy podkreślić, że aktualnie brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z:²³

• chorobą nerek/nefropatią
• zmniejszoną wydolnością lewej komory/zastoinową niewydolnością serca
• po przebytym zawale mięśnia sercowego

Ta luka w danych klinicznych powinna być uwzględniona przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu produktu Casaro HCT u tych grup pacjentów, a terapia powinna podlegać ścisłemu monitorowaniu.