Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Caramlo

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Caramlo (16 mg kandesartanu cyleksetylu + 5 mg amlodypiny) obejmują wyniki badań przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa przedklinicznego zarówno dla amlodypiny, jak i kandesartanu cyleksetylu.¹

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na reprodukcję i płodność

W badaniach nad toksycznym wpływem amlodypiny na reprodukcję, przeprowadzonych na szczurach i myszach po dawkach około 50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano następujące zjawiska:²

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużony czas trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność noworodków

Wpływ amlodypiny na płodność badano u szczurów, którym podawano lek przez różne okresy. Samce otrzymywały amlodypinę przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem, w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi 8-krotność maksymalnej dawki 10 mg zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²). W tych warunkach nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.³

W innym badaniu na szczurach, gdzie samce otrzymywały amlodypinę bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:⁴

• Zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
• Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszoną gęstość nasienia
• Zmniejszoną liczbę dojrzałych spermatyd
• Zmniejszoną liczbę komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność

Przeprowadzono dwuletnie badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym amlodypiny, podawanej w pokarmie szczurom i myszom. Zastosowano stężenia obliczone tak, aby zapewnić następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 oraz 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie wykazano żadnych oznak działania rakotwórczego.⁵

Największa dawka stosowana w tych badaniach (2,5 mg/kg/dobę) była:⁶

• Dla myszy – bliska maksymalnej dawce tolerowanej
• Dla szczurów – odpowiadająca dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnego powiązanego z lekiem działania mutagennego, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁷

Kandesartan – dane przedkliniczne

Toksyczność ogólna i narządowa

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na myszach, szczurach, psach i małpach, po zastosowaniu klinicznie istotnych dawek kandesartanu nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych.⁸ Jednakże w dużych dawkach kandesartan wykazywał następujące efekty:⁹

1. Wpływ na parametry krwinek czerwonych – kandesartan powodował zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu.¹⁰
2. Wpływ na nerki – obserwowano następujące zmiany:¹¹
   • Śródmiąższowe zapalenie nerek
   • Poszerzenie kanalików nerkowych
   • Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
   • Zwiększone stężenia osoczowe mocznika i kreatyniny

Zaobserwowane zmiany w nerkach uznano za wtórne do działania obniżającego ciśnienie krwi, które prowadzi do zmian w przepływie nerkowym.¹²

Ponadto, kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że zmiany te były spowodowane farmakologicznym działaniem kandesartanu.¹³ W przypadku terapeutycznych dawek kandesartanu stosowanych u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć żadnego znaczenia klinicznego.¹⁴

Toksyczność rozrodcza

Badania przedkliniczne wykazały fetotoksyczność kandesartanu w końcowym okresie ciąży.¹⁵

Rakotwórczość i mutagenność kandesartanu

W badaniach przedklinicznych nie znaleziono dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu.¹⁶

Wyniki badań mutagenności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że kandesartan w warunkach zastosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej (nie powoduje uszkodzeń chromosomów).¹⁷