Właściwości farmakokinetyczne leku Caramlo

Produkt leczniczy Caramlo, zawierający 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, wynikającymi z obecności dwóch substancji czynnych. Istotnym aspektem jest fakt, że jednoczesne podawanie kandesartanu i amlodypiny nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu do stosowania tych substancji w monoterapii.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina – wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6-12 godzin po podaniu. Całkowita dostępność biologiczna amlodypiny mieści się w przedziale 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza. Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na wchłanianie amlodypiny, co zapewnia stabilność parametrów farmakokinetycznych niezależnie od przyjmowania posiłków.²

Kandesartan – wchłanianie i dystrybucja

W przypadku kandesartanu cyleksetylu, substancja ta po podaniu doustnym ulega konwersji do aktywnej formy – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletki jest niższa i wynosi około 34% w porównaniu z roztworem, przy czym charakteryzuje się małą zmiennością międzyosobniczą. Szacowana całkowita biodostępność tabletki wynosi zatem około 14%. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. W zakresie dawek terapeutycznych stężenia kandesartanu w surowicy wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z płcią pacjenta. Podobnie jak w przypadku amlodypiny, pokarm nie wpływa istotnie na całkowitą ekspozycję na kandesartan (AUC). Kandesartan cechuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała.³

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina – metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin przy dawkowaniu raz na dobę. Substancja ta podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w wyniku którego powstają nieczynne metabolity. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów. Długi okres półtrwania uzasadnia stosowanie amlodypiny w schemacie dawkowania raz na dobę, co zwiększa wygodę terapii i potencjalnie poprawia współpracę pacjenta.⁴

Kandesartan – metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a tylko w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymu CYP2C9. Badania interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro można przypuszczać, że w warunkach klinicznych nie występują istotne interakcje z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Przy wielokrotnym podawaniu dawek nie obserwuje się kumulacji kandesartanu w organizmie. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg masy ciała, przy klirensie nerkowym rzędu 0,19 ml/min/kg masy ciała. Eliminacja nerkowa kandesartanu zachodzi zarówno drogą filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.⁵

Po podaniu doustnym znakowanego izotopowo kandesartanu cyleksetylu, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów. Jednocześnie około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnych metabolitów. Te dane świadczą o znaczącym udziale wydalania zarówno drogą nerkową, jak i jelitową.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Amlodypina – zaburzenia czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do istotnego wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) o około 40-60%. Te zmiany farmakokinetyczne uzasadniają konieczność szczególnej ostrożności podczas stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁷

Kandesartan – zaburzenia czynności wątroby

W przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, badania wykazały zwiększenie ekspozycji systemowej kandesartanu. Średnie pole pod krzywą stężeń (AUC) było większe o około 20% w jednym badaniu i aż o 80% w drugim badaniu. Te wyniki wskazują na potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zaznaczyć, że brak jest doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Amlodypina – pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u pacjentów młodszych. Jednakże u osób starszych obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce, które korelują ze zmniejszającym się klirensem kreatyniny. Zmiany te obejmują zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany farmakokinetyczne, zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej, obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.⁹

Kandesartan – pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) i całkowitej ekspozycji (AUC) na kandesartan odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodszych pacjentów. Mimo tych istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych, efekt terapeutyczny mierzony obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne w obu grupach wiekowych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Amlodypina – zaburzenia czynności nerek

Istotną cechą farmakokinetyki amlodypiny jest brak korelacji między stężeniami leku w osoczu a stopniem zaburzenia czynności nerek. Oznacza to, że nawet znaczne upośledzenie funkcji nerek nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne amlodypiny. Dodatkowo amlodypina nie ulega dializie, co ma znaczenie kliniczne dla pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy.¹¹

Kandesartan – zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka kandesartanu istotnie zmienia się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, wielokrotne podawanie kandesartanu prowadzi do zwiększenia stężenia maksymalnego (Cmax) i całkowitej ekspozycji (AUC) odpowiednio o około 50% i 70%, podczas gdy okres półtrwania nie ulega zmianie w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹²

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany parametrów farmakokinetycznych są jeszcze bardziej wyraźne – wzrost Cmax o 50% i AUC o 110%. Okres półtrwania w fazie eliminacji u tych pacjentów jest około dwukrotnie dłuższy niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Warto zaznaczyć, że całkowita ekspozycja na kandesartan (AUC) u pacjentów poddawanych hemodializie jest podobna jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³