Właściwości farmakodynamiczne
Caramlo 16 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Caramlo (16 mg + 5 mg)

Produkt leczniczy Caramlo należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, w szczególności do blokerów receptora angiotensyny II (ARBs) w połączeniu z blokerami kanału wapniowego (kod ATC: C09DB07). Jest to preparat złożony, zawierający dwa składniki przeciwnadciśnieniowe o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie zapewniają skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Skojarzenie kandesartanu i amlodypiny wywiera dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi efektywniej niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny. Jako związek hamujący napływ jonów wapnia do komórki przez wolny kanał wapniowy, blokuje przepływ jonów Ca²⁺ przez błonę komórkową do wnętrza komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego.²

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika przede wszystkim z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. W leczeniu dławicy piersiowej amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy:³

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, odciążenie serca skutkuje zmniejszeniem zużycia energii przez mięsień sercowy oraz redukcją zapotrzebowania na tlen.⁴
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Mechanizm ten zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dusznica Prinzmetala).⁵

Amlodypina – skuteczność kliniczna

Dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁶

Istotną zaletą amlodypiny jest neutralność metaboliczna – nie wpływa ona negatywnie na parametry metaboliczne ani nie zmienia profilu lipidowego osocza. Lek może być stosowany u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁷

Kandesartan – mechanizm działania

Angiotensyna II jest kluczowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ma ona również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).⁸

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego, jest on szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru do postaci czynnej – kandesartanu. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu 1 (AIIRA), silnie wiążącym się z receptorem i powoli dysocjującym z tego połączenia. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej.⁹

Kandesartan charakteryzuje się selektywnością działania. Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy ani substancji P. W porównaniu z inhibitorami ACE, u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetyl częstość występowania kaszlu była mniejsza.¹⁰

Istotną cechą kandesartanu jest jego wybiórczość – nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych pełniących ważną rolę w regulacji krążenia. Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II (AT1) powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.¹¹

Kandesartan – skuteczność kliniczna

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika ze zmniejszonego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowej tachykardii. Nie odnotowano przypadków ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po przyjęciu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.¹²

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Pełne działanie obniżające ciśnienie tętnicze przy kontynuacji leczenia jest osiągane w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Dawkowanie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy efektem maksymalnym i minimalnym w danym przedziale dawkowania.¹³

Zgodnie z wynikami metaanalizy, zwiększenie dawki kandesartanu z 16 mg do 32 mg raz na dobę powoduje niewielkie dodatkowe działanie hipotensyjne, jednak biorąc pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można się spodziewać ponadprzeciętnej odpowiedzi na zwiększenie dawki.¹⁴

Porównanie kandesartanu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

W randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach porównujących skuteczność kandesartanu i losartanu (1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego), wykazano istotną przewagę kandesartanu. Minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę. Różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001) na korzyść kandesartanu.<sup data-drug="Caramlo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosił 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p15

Kandesartan wykazuje synergistyczne działanie z hydrochlorotiazydem – ich połączenie wywołuje addytywny efekt hipotensyjny. Podobne nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹⁶

Kandesartan – działanie u populacji specjalnych

Należy zwrócić uwagę, że działanie hipotensyjne kandesartanu, podobnie jak innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, jest słabiej wyrażone u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu do pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Caramlo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hipotensyjne leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p17

Wpływ kandesartanu na funkcje nerek

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi, a jego wpływ na współczynnik filtracji kłębuszkowej jest neutralny lub pozytywny – może on pozostawać bez wpływu lub zwiększać filtrację kłębuszkową, przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracji.¹⁸

W trzymiesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan cyleksetyl zmniejszył wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina) średnio o 30% (95% przedział ufności 15-42%). Należy podkreślić, że obecnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹⁹

Badania kliniczne – SCOPE

W badaniu SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u osób w podeszłym wieku. Było to randomizowane badanie kliniczne z udziałem 4937 pacjentów w wieku od 70 do 89 lat (21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetyl w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo, z możliwością dodania innych leków przeciwnadciśnieniowych w razie potrzeby.²⁰

W grupie pacjentów stosujących kandesartan ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentów stosujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej – 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).²¹

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady RAA

Wyniki dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – dostarczyły istotnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.²⁴

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te są istotne również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁶

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Podobnie, zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren.²⁷