Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion Neuraxpharm, substancja aktywna w postaci chlorowodorku bupropionu (150 mg w tabletce, co odpowiada 130,20 mg bupropionu), wykazuje złożoną farmakokinetykę charakteryzującą się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne oparte na badaniach klinicznych, grupując je w odpowiednie kategorie.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie leku w surowicy krwi (Cmax) wynoszące około 160 ng/ml osiągane jest po około 5 godzinach od przyjęcia dawki 300 mg. Warto zauważyć, że całkowita biodostępność bupropionu nie jest dokładnie określona, jednakże dane dotyczące wydalania z moczem sugerują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane.²

Istotnym aspektem farmakokinetycznym jest to, że spożywanie posiłków nie wpływa na wchłanianie bupropionu z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, co czyni lek wygodniejszym w stosowaniu dla pacjentów.³

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) bupropionu i jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki, oraz w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy podawaniu długotrwałym, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w terapeutycznym zakresie dawkowania.⁴

Dystrybucja

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, o czym świadczy duża objętość dystrybucji wynosząca około 2000 litrów. Zarówno sam bupropion, jak i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu: bupropion w 84%, hydroksybupropion w 77%, a treohydrobupropion w 42%.⁵

Lek i jego aktywne metabolity wykazują zdolność przenikania przez ważne bariery fizjologiczne:

• Przechodzą do mleka kobiet karmiących⁶
• Przenikają przez barierę krew-mózg – badania z wykorzystaniem tomografii pozytonowej emisyjnej (PET) potwierdziły, że bupropion osiąga ośrodkowy układ nerwowy, gdzie wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę)⁷
• Przekraczają barierę łożyskową, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach⁸

Metabolizm

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity:⁹

• Hydroksybupropion – główny aktywny metabolit, powstający głównie przy udziale izoenzymu CYP2B6, w mniejszym stopniu z udziałem izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1¹⁰
• Treohydrobupropion – powstający w wyniku redukcji grupy karbonylowej, bez udziału izoenzymów cytochromu P450¹¹
• Erytrohydrobupropion – izomer aminoalkoholowy¹²

Te metabolity mają istotne znaczenie kliniczne ze względu na wysokie stężenia osiągane w osoczu. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu jest podobna do Cmax bupropionu, natomiast AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większe. Stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu.¹³

Aktywne metabolity są następnie dalej metabolizowane do form nieaktywnych (w tym form sprzężonych) i wydalane z moczem.¹⁴

Maksymalne stężenie w osoczu poszczególnych metabolitów osiągane jest w różnym czasie:

• Hydroksybupropion – po 7 godzinach
• Treohydrobupropion – po 8 godzinach
• Erytrohydrobupropion – po 8 godzinach

¹⁵

Zarówno bupropion, jak i hydroksybupropion wykazują właściwości hamujące wobec izoenzymu CYP2D6, z wartościami stałej hamowania (Ki) wynoszącymi odpowiednio 21 i 13,3 μM.¹⁶ Potencjał hamujący treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu wobec izoenzymów cytochromu P450 nie został jak dotąd zbadany.¹⁷

Badania wykazały brak indukcji enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion u ludzi, zarówno w grupie ochotników, jak i pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.¹⁸ Jest to istotna różnica w porównaniu z wynikami badań na zwierzętach, gdzie bupropion wykazywał indukcję własnego metabolizmu podczas przedłużonego podawania.¹⁹

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo 14C-bupropionu (dawka 200 mg), 87% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 10% z kałem, co wskazuje na przeważającą rolę wydalania nerkowego.²⁰ Ilość bupropionu wydalana w moczu w formie niezmienionej stanowi zaledwie 0,5% podanej dawki, co potwierdza intensywny metabolizm tego leku. Mniej niż 10% podanej dawki oznakowanej 14C występuje w moczu w postaci aktywnych metabolitów.²¹

Średni klirens bupropionu po podaniu doustnym wynosi około 200 l/h, natomiast średni okres półtrwania w fazie eliminacji to około 20 godzin.²²

Okresy półtrwania w fazie eliminacji metabolitów bupropionu różnią się:

• Hydroksybupropion – około 20 godzin (podobnie jak bupropion)
• Treohydrobupropion – około 37 godzin (dłuższy niż bupropion)
• Erytrohydrobupropion – około 33 godziny (dłuższy niż bupropion)

²³

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni stosowania leku.²⁴

Warto odnotować, że nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona podczas pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.²⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dochodzić do zmniejszonego wydalania bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów. Ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów różni się w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby:

• Łagodna i umiarkowana marskość wątroby – farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, jednakże obserwuje się większe zróżnicowanie indywidualne.²⁷
• Ciężka marskość wątroby – powoduje istotne zmiany w farmakokinetyce:
  • Bupropion – istotnie większe Cmax i AUC (odpowiednio o około 70% i 3-krotnie), większe zróżnicowanie oraz dłuższy średni okres półtrwania (o około 40%)
  • Hydroksybupropion – mniejsza średnia wartość Cmax (o około 70%), tendencja zwyżkowa AUC (o około 30%), opóźniony Tmax (o około 20 godzin) i dłuższe średnie okresy półtrwania (około 4-krotnie)
  • Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion – tendencja zniżkowa Cmax (o około 30%), tendencja zwyżkowa AUC (o około 50%), opóźniony Tmax (o około 20 godzin) i dłuższy średni okres półtrwania (około dwukrotnie)

  ²⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało brak różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów między osobami starszymi a młodszymi dorosłymi. Natomiast w innym badaniu z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki zaobserwowano, że kumulacja bupropionu i jego metabolitów może występować w większym stopniu u pacjentów w podeszłym wieku.²⁹

Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w tolerancji leku między pacjentami starszymi a młodszymi, jednak nie można wykluczyć występowania większej wrażliwości na działanie leku u osób w podeszłym wieku.³⁰

Interakcje z alkoholem

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu jest uwalniany szybciej (do 20% w ciągu 2 godzin). Może to prowadzić do zmiany profilu farmakokinetycznego i potencjalnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych.³¹